人類皰疹病毒6，7，8型感染性疾病
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人類皰疹病毒(human herpes virus，HHV)6，7，8型是近十年發現的皰疹病毒，臨床致病範圍廣。HHV-6，7型是引起幼兒急疹和高熱驚厥的重要病因。HHV-8型是卡波濟肉瘤的致病因子，並與愛滋病相關性淋巴系統腫瘤的發生直接相關。HHV-6，7，8型是嚴重威脅人類健康的新病毒。
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人類皰疹病毒6，7，8型感染性疾病的病因
(一)發病原因
1.HHV-6 美國Salahuddin等於1986年從6例各種淋巴增生性疾病患者外周血單核細胞(PBMCs)中分離出一種新病毒。其後的研究證明其基因構型與人類皰疹病毒特別是與CMV有66%同源性，屬於β-皰疹病毒科，於1987年定名為HHV-6。
HHV-6具有典型的皰疹病毒科病毒的形態特徵，病毒顆粒呈圓形，由162個殼粒組成20面體對稱的核衣殼，直徑90～110nm;外面由皮質粒組成皮質層，厚約20～40nm;最外面覆蓋一層脂質膜，表面有不規則糖蛋白突起。核心是線狀雙鏈DNA纏繞在一核心蛋白周圍形成軸絲;成熟釋放的病毒顆粒直徑180～200nm。HHV-6的基因組為163～170kb，能編碼70多種產物，包括早期即刻蛋白IE-A和IE-B。
在電鏡下無法將HHV-6與其他皰疹病毒區分開。但可用DNA雜交、PCR或用HHV-6特異的多克隆或單株抗體以免疫熒光抗體法將其與其他皰疹病毒區別開。HHV-6雖然與皰疹病毒屬中的巨細胞病毒最接近，但這兩種病毒之間沒有抗體交叉反應性。
2.HHV-7 Frenkel等於1990年首次從一健康成人外周血T淋巴細胞中分離出HHV-7。此後又從一患慢性疲勞症候群患者體內分離出該病毒。病毒顆粒直徑約為200nm。HHV-7有囊膜。與HHV-6，CMV同屬於β-皰疹病毒科。基因研究顯示HHV-7與HHV-6和HCMV的DNA同源性較高。HHV-7可在臍帶血單核細胞和正常人外周血淋巴細胞中培養，方法類似HHV-6。此病毒也常存在於健康成人的唾液中。
3.HHV-8 Chang等於1994年用PCR方法從合併卡波濟肉瘤(KS)愛滋病患者的肉瘤組織中發現HHV-8 DNA。當時將這種與某些皰疹病毒具有很高同源性的病毒命名為KS相關皰疹病毒(KSHV)，後更名為HHV-8。
HHV-8的形態學特性與其他皰疹病毒相似，是最大的皰疹病毒，其DNA為270kb。
(二)發病機制
它們的共同特性是對淋巴細胞具有親嗜性。
HHV-6有2種變型(variant)，變型A和B。兩種變型在核苷酸水平上的同源性在最保守的基因為95%～99%，而在差異最大的部位則有75%。有人提出HHV-6的這兩種變型應當被列入兩種不同的屬。不同變型在引起兒童或成人感染方面的親嗜性可能不同。與其他皰疹病毒相似，HHV-6在人類引起原發感染，並在感染消退之後，該病毒的基因組可在宿主細胞內長期潛伏存在。此病毒有若干糖蛋白，其中gH糖蛋白可能在該病毒進入細胞引起感染以及使受感染細胞融合中起主要作用。
HHV-7對T淋巴細胞有很強的親嗜性。
基因分析表明HHV-8屬於γ-2皰疹病毒屬中的一個成員，是該屬中惟一可感染人類的病毒。如果從愛滋病患者B淋巴細胞中檢測到HHV-8，則預示患者可能要發生KS。HHV-8感染可發生於所有類型的KS患者，該病毒除可以感染B淋巴細胞外，還可以感染KS肉瘤組織的間質細胞、紡錘體細胞等。
人類皰疹病毒6，7，8型感染性疾病的症状
1.HHV-6感染引起的疾病 HHV-6原發感染後，其核酸可長期潛伏於體內。HHV-6的核酸主要潛伏在外周血單核細胞、唾液腺、腎及支氣管的腺體內，在一定條件下，HHV-6可被激活，引起再感染。HHV-6激活機制尚不清楚，研究顯示體內存在HIV、EB病毒、麻疹病毒、巨細胞病毒感染時，可激活HHV-6。
(1)幼兒急疹(exanthema subitum，ES)：幼兒急疹是嬰幼兒常見的一種以高熱、皮疹為特點的疾病，多發生於春秋季，無性別差異。典型臨床表現是：
②熱退後出疹，皮疹為紅色斑丘疹，分布於面部及軀幹，可持續3～4天。部分患兒軟齶可出現特徵性紅斑(Nagayamas spots)。
1988年首次從ES患者外周血多形核白細胞分離出HHV-6。此後又從ES患者CD4 、CD8 、CD3 、單核細胞/巨噬細胞分離到HHV-6。應用中和試驗測定ES疾病不同階段的HHV-6抗體，其結果陽性率為18%～100%。目前已確認HHV-6感染是引起ES的病因。絕大多數ES由HHV-6 B組感染引起，極少由A組感染引起。
(2)高熱驚厥及神經系統併發症：兒童原發或再激活HHV-6感染後只有40%表現為ES，60%並不出現典型ES症状，而只以發熱為臨床表現。對以發熱為表現的急診患兒的病因學檢查發現，39.6%是由HHV-6感染引起。研究證實，由HHV-6感染引起的高熱驚厥占高熱驚厥病因的30%～70%。曾有人觀察到，在243例患急性熱性疾病而被送到急診室的2歲以下兒童中，34例(14%)有原發性HHV-6感染的證據。感染證據包括從高熱驚厥患兒腦脊液中檢測到HHV-6 DNA、HHV-6IgG抗體滴度恢復期較急性期增高≥4倍，HHV-6 IgM抗體陽性等。部分患兒高熱驚厥後可出現腦海馬的硬化，進而引起癲癇發作。
除引起高熱驚厥外，HHV-6原發感染還可引起其他嚴重的中樞神經系統疾病如腦膜炎或腦炎。從腦炎患者腦脊液中可檢測到HHV-6 DNA及抗體。HHV-6感染引起中樞神經系統症状的發病機制可能是在急性HHV-6感染後，HHV-6以潛伏形式持續存在於腦脊液及外周血淋巴細胞中，部分病人只存在於腦脊液中，HHV-6再激活後可引起高熱驚厥或腦炎。有研究對13例健康成人腦組織進行檢查，在其中11例的前額外皮層、基底神經節標本中檢測到HHV-6 DNA，從而證實有潛伏感染。
(3)非嗜異性傳染性單核細胞增多症(nonheterophile-negative infectious mononucleosis)：傳染性單核細胞增多症(IM)是由EB病毒(EBV)原發感染引起的自限性淋巴細胞增生性疾病。HHV-6感染也可引起IM，病人年齡與典型EBV IM相似。
①臨床表現包括：
A.發熱，病程較EBV性IM長，部分患者可超過30天。
C.肝脾腫大。
D.腹膜後淋巴結腫大。
E.視力模糊。
②實驗室檢查與EBV性IM不同的是：
A.嗜異性凝集試驗為陰性。
B.血象，外周血中非典型淋巴細胞明顯增高，CD38 細胞數量增多。
C.病因學檢查，在急性期可檢測到HHV-6 IgM抗體，IgG抗體在恢復期增高≥4倍。
由於HHV-6可被HSV、CMV、EBV激活，或與這些病毒形成雙重感染，因此，在排除其他病毒感染存在後才能確定HHV-6感染病因是IM。
(4)Kikuchi-Fujimoto(KF)病：本病是首先由日本人發現的一種壞死性淋巴結炎性疾病。目前在美國、歐洲及亞洲一些地區均有報導。臨床發病女性多於男性(2∶1～4∶1)，好發年齡為10～60歲，尤以10～40歲見。臨床表現以快速進展的頸部淋巴結疼痛或無痛性腫大為其典型症状，伴咽痛、畏寒、肌痛等症状。除頸部淋巴結腫大外，鎖骨上、腋下、臂淋巴結也可受累，肝脾腫大少見。淋巴結腫大可持續數月，偶爾可發生纖維化。病理改變以副皮質區的擴大及淋巴濾泡活化為其特點，副皮質區也可消失，擴大及消失的改變可在同一淋巴結內見到。局灶性壞死也是其特點，但並不是其固有特點。浸潤細胞為多形核細胞，但以巨噬細胞為主，巨噬細胞圍繞在單個或灶性壞死淋巴細胞周圍。
在KF病急性期可測到HHV-6 IgM抗體，恢復期HHV-6 IgG抗體有4倍增高，另外，從大量KF淋巴組織中檢測出HHV-6 DNA和抗原，表明HHV-6是引起KF的病因。
(5)器官移植後感染：接受心、腎、肝、骨髓移植的一些病人在移植後一段時間HHV-6 IgG抗體可以出現明顯增高。另外研究者曾從移植病人的移植器官、淋巴細胞、巨噬/單核細胞、骨髓、肺組織分離出HHV-6病毒。已經證實，移植後發生的HHV-6感染，其中50%以上為感染再激活。再激活時間在骨髓移植病人平均為移植後80天，範圍39～102天。HHV-6再激活時，臨床上可出現發熱及白細胞減少。骨髓移植後，HHV-6再激活可引發間質性肺炎和腦炎。移植後HHV-6感染的再激活可引發對移植器官的排斥。因此，移植後應密切檢測有關項目。骨髓移植後應密切監測HHV-6 IgM、IgG抗體水平，必要時考慮應用抗病毒藥治療HHV-6感染，以避免併發症和排斥反應的發生。
有不少研究報告表明，一些疾病或症候群的發生可能與HHV-6感染相關，但其因果關係尚未完全確定。這些疾病包括慢性疲勞症候群(chronic fatigue syndrome，CFS)、Sjögren症候群(乾燥症候群)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、非典型性淋巴細胞增生症、脊髓發育不良、慢性骨髓及髓外增生性疾病、淋巴細胞性白血病、特發性淋巴細胞減少性紫癜、血小板減少性紫癜(我國學者報告，從一組血小板減少性紫癜病例的41%血中檢出了HHV-6的DNA)、噬血細胞症候群、川崎病等。在這些疾病的發生和發展過程中，存在HHV-6活動感染的證據，但其因果關係均未十分確定，有待更進一步的研究加以證實。
2.HHV-7感染引起的疾病 雖然流行病學研究證實，HHV-7感染普遍存在，但到目前為止，幼兒急疹是惟一明確的與HHV-7感染存在因果關係的疾病。HHV-7感染引起的其他疾病範圍尚在研究之中。
(1)幼兒急疹(ES)：最近的研究證實，HHV-7感染是引起幼兒急疹的另一病原，可占幼兒急疹病因的10%。在HHV-7發生血清轉化的病人中，ES的檢出率為47%。由HHV-7感染引起的ES，約30%有既往ES發作史，2次發作間隔幾個月不等。第1次ES的病因多由HHV-6感染引起。HHV-7與HHV-6感染引起的ES的臨床表現相似。病因學檢查可測到HHV-7 IgM抗體，HHV-7 DNA及HHV-7 IgG抗體恢復期有≥4倍增高，從部分病人可分離到HHV-7。
(2)高熱驚厥與神經系統併發症：Torigoe曾報告2例由HHV-7感染引起的ES患兒，除ES表現外，還伴發高熱驚厥和偏癱症状。從病人外周血單核細胞及唾液中分離出來的病毒經免疫熒光、PCR、核酸內切酶分析證實為HHV-7病毒。2例病人恢復期HHV-7抗體滴度均呈4倍增高，而HHV-6抗體無變化。此外1例病人腦脊液中HHV-7抗體滴度也有增高。這提示，HHV-7感染是引起這2例患兒驚厥及偏癱的病因。因此當病人出現與幼兒急疹相關的神經系統症状時，除考慮HHV-6感染外，還應考慮HHV-7感染的可能性。
(3)其他疾病：除上述疾病外，嬰兒肝炎症候群、單核細胞增多症樣疾病、慢性疲勞症候群和移植後感染的也可能與HHV-7感染有關，但僅見個例報導，有待進一步研究。
3.HHV-8感染引起的疾病 HHV-8初次感染後，該病毒基因以整合狀態存在於淋巴細胞內，基因不表達，表現為潛伏感染，在一定的條件下病毒被激活，但其活化機制還不清楚。HHV-8作為一種新的DNA腫瘤病毒，可引起上皮細胞、內皮細胞及淋巴細胞的增生和轉化，最終導致腫瘤的形成。此病毒可能通過兩種機制發揮致癌作用。第一，病毒原癌基因通過引起宿主細胞DNA突變而直接刺激細胞增生。第二，受HHV-8感染的細胞通過釋放生長因子刺激瘤細胞生長。目前已明確HHV-8感染與下述疾病的發生密切相關。
(1)卡波濟肉瘤(Kaposis sarcoma，KS)：KS是內皮細胞增生性惡性腫瘤，組織病理學上可出現新生血管等獨特表現。病變可累及皮膚、淋巴結、內臟等。KS可分為4種類型：
①Ⅰ型：典型散發性KS，又稱特髮型皮膚多形性色素沉著性肉瘤，以老年男性多見，好發人群為義大利裔及東歐猶太人種。1/3可繼發淋巴系統惡性腫瘤，預後大多良好。
②Ⅱ型：非洲型KS，流行於非洲中部，以兒童和年輕男性為主，多累及內臟淋巴系統及淋巴結，預後差。
③Ⅲ型：醫源性或移植後KS，其發生與移植後長期使用免疫抑制劑有關，臨床表現與Ⅱ型接近，發生率不高。
④Ⅳ型：流行性或AIDS相關性KS，40%的愛滋病患者可合併KS，其中95%是同性戀或異性戀，AIDS相關性：KS是引起12%愛滋病病人死亡的病因。
到目前為止，研究證實，HHV-8感染與各型KS的發生均有密切關係，從各型KS患者標本中，HHV-8的檢出率均超過60%，特別是Ⅳ型，HHV-8 DNA的檢出率達100%，HHV-8感染作為KS的病因已經明確。
(2)淋巴系統疾病：
①以體腔為主的淋巴瘤(body cavity based lymphoma，BCBL)：BCBL是1989年後發現的一種發生於愛滋病病人體腔內的淋巴細胞癌，並無固體瘤組織。免疫正常者也可患BCBL，但很少見。BCBL的診斷需考慮流行病學、病理學、基因以及臨床等各方面情況。該病預後差，生存時間為2～6個月。在歐洲與北美洲，HHV-8感染可發生於所有與愛滋病相關的BCBL患者。通過半定量PCR及Sounthen印跡試驗，在BCBL細胞內可檢測出大量的HHV-8 DNA，可以間接證實HHV-8是BCBL發生的病因。
②多發性Castleman病(MCD)：MCD又稱多發性血管濾泡性淋巴增生性疾病，是非典型性多克隆淋巴增生，累及多個淋巴器官，表現為嚴重的多系統受累。MCD與KS疾病關係密切，特別是在愛滋病患者，KS與MCD的關係更密切。在愛滋病相關性MCD患者HHV-8感染的發生率可達100%，這些患者可以合併或不合併KS,在免疫正常的MCD患者，HHV-8的檢出率達40%。這些結果提示HHV-8感染是引起MCD的致病因素。
(3)皮膚疾患：有研究者從增生性和非增生性皮膚疾病的病變組織內檢出了HHV-8 DNA。前者包括棘皮細胞癌(SCC)、紫外線角化症(AK)、Bowen病(BD)、Paget病(PD)等，後者包括：慢性皮炎、局限性硬皮病、表皮膿皰等。從BD和SCC的HHV-8檢出率分別為71.4%和50%，AK為33.3%，PD為16.7%，而非增生性皮膚疾患的總檢出率為16.7%。這些結果表明，HHV-8感染與部分增生性及非增生性皮膚疾病有關。
對HHV-6，7，8感染的診斷，應結合臨床表現及多項病因學檢查結果進行綜合判斷。根據臨床表現特點和實驗室檢查，除外細菌等其他感染性疾病即可確診。
人類皰疹病毒6，7，8型感染性疾病的診斷
人類皰疹病毒6，7，8型感染性疾病的檢查化驗
1.病毒分離 病毒分離是HHV-6，7，8型感染的確診方法。HHV-6，7，8型可在新鮮臍血單核細胞或成人外周血單核細胞中增殖。但需在培養基中加入植物血凝素(PHA)、IL-2、地塞米松等物質。感染細胞在7天左右出現病變，細胞呈多形性、核固縮、出現多核細胞。感染細胞出現病變後還可繼續生存7天，未感染細胞則在培養7天內死亡。由於病毒分離培養費時，不適於早期診斷，一般只用於實驗室研究。
2.病毒抗原的檢測 病毒抗原檢測適於早期診斷，但病毒血症維持時間短，很難做到及時採取標本。目前廣泛採用免疫組化方法檢測細胞和組織內病毒抗原。抗原陽性結果可作為確診的依據。
3.病毒抗體的測定 採用ELISA方法和間接免疫熒光方法測定HHV-6，7，8型IgG、IgM抗體，是目前最常用和最簡便的方法。IgM抗體陽性，高滴度IgG以及恢復期IgG抗體4倍增高等均可說明HHV-6，7，8感染的存在。當從腦脊液內測到IgM抗體或IgG抗體時，提示中樞神經系統感染的存在。IgM抗體一般產生於感染後5天，可持續存在2～3周，IgG抗體於感染後7天產生，4周後達高峰，可持續長時間。但由於皰疹病毒之間存在一定抗原交叉，其他皰疹病毒感染也可引起抗體增高，可用抗補體免疫熒光試驗加以鑒別。
4.病毒核酸檢測 採用核酸雜交方法及PCR方法可以檢測HHV-6，7，8 DNA。由於HHV-6，7，8均存在潛伏感染，因此有時檢測出病毒的DNA，並不能確定處於潛伏狀態或激活狀態。可用定量、半定量PCR來測定DNA的量，來明確是否存在活動性感染。高濃度的病毒DNA提示活動性感染的存在。
5.血象檢查 ES患者白細胞計數明顯減少，淋巴細胞增高，最高可達90%以上，淋巴細胞包括非典型性淋巴細胞。
6.X線胸片、心電圖和B超為常規檢查，必要時做腦CT等檢查。
人類皰疹病毒6，7，8型感染性疾病的鑒別診斷
ES鑒別診斷應考慮與肺炎球菌膿毒血症，及風疹、腺病毒、腸道病毒等感染、性傳播疾病及其他發疹性疾病相鑒別。並發腦膜炎、腦炎時，應注意與其他細菌等感染引起的顱內感染相鑒別。KF病主要應與霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤相鑒別。
人類皰疹病毒6，7，8型感染性疾病的併發症
可引起驚厥，癲癇，腦膜炎或腦炎，壞死性淋巴結炎等疾病。器官移植後感染，可引發間質性肺炎和腦炎;引發對移植器官的排斥。
人類皰疹病毒6，7，8型感染性疾病的西醫治療
(一)治療
1.HHV-6感染 原發性HHV-6感染一般不需特殊治療，但如果感染嚴重、危及生命，如發生暴髮型肝炎、移植相關性疾病(間質性肺炎、骨髓抑制)、壞死性Kikuchi-Fujimoto病、慢性疲勞症候群伴危及生命表現、愛滋病患者感染HHV-6後病情加劇、中樞神經系統感染症状嚴重，則均應考慮使用抗病毒療法。
更昔洛韋和膦甲酸鈉(foscarnet sodium)對HHV-6感染具有療效，特別對HHV-6 B型感染效果較好;齊多夫定、阿昔洛韋則無效。有研究報告表明，靜脈用免疫球蛋白(IVIg)治療HHV-6感染相關的慢性疲勞症候群和多發性淋巴細胞增生取得良好療效。
2.HHV-7感染 HHV-7感染的抗病毒治療藥物，尚在研究中，尚未發現特效藥。
3.HHV-8感染 到目前為止，尚未發現對HHV-8感染有效的抗病毒藥。阿昔洛韋、更昔洛韋和膦甲酸鈉對HHV-8均無作用。但在一次研究中發現膦甲酸鈉可以明顯減少愛滋病人發生KS的危險。對於HHV-8感染引起的愛滋病相關BCBL病人，有研究者建議採用局部化療，或全身應用在體腔內液能濃縮的藥物進行治療，以減緩疾病進展。
(二)預後
ES無需特殊治療，預後均良好。KF病無論治療與否，預後良好。卡波濟肉瘤Ⅰ型預後大多良好;Ⅱ型、Ⅲ型預後差;Ⅳ型是引起12%愛滋病病人死亡的病因。淋巴瘤預後差。
人類皰疹病毒6，7，8型感染性疾病的護理
參照呼吸系統病毒感染性疾病的預防方法。很多病毒感染性疾病為自限性，預後良好，對嚴重的病毒性疾病及慢性遷徙性病毒性疾病應加強預防措施，如做好各種被動免疫預防接種，應用免疫球蛋白等等。
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