POEMS症候群

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POEMS症候群是一種病因和發病機制不清的少見的多系統疾病,主要表現為多發性神經病變(polyneuropathy,P)、臟器腫大(organomegaly,o)、內分泌病變(endocrinopathy,E)、單克隆γ球蛋白病(monoclonal gammopathy,M,也叫M-蛋白)和皮膚改變(skin changes,S)。本病於1956年首先由Crow描述,1968年隨後由Fukase描述。Nakanishi等將其稱為Crow-Fukase症候群。Takatsuki首先確認並全面描述本病,因此也有人稱為Takatsuki症候群。Bardwick等將上述5種主要表現的第一個字母合併稱為POEMS症候群。POEMS症候群病人常伴有骨硬化性骨損害,活檢可見惡性漿細胞,因此屬於漿細胞疾病的一種特殊類型,而POEMS症候群可能是一種副瘤症候群(paraneoplastic syndrome)。

目錄

POEMS症候群的病因

(一)發病原因

本病病因不清。最新的研究提示人類皰疹病毒8型(human herpesvirus type 8,HHV-8)感染POEMS症候群相關性多中心Castleman病(multicentric Castlemans disease,MCD)有關。Belec等對18例POEMS症候群病人(9例伴MCD)的HHV-8感染情況進行了調查。7/13例(54%)檢測到HHV-8DNA序列,9/18例(50%)檢測到循環抗-HHV-8抗體。在伴MCD的POEMS病人中,6/7例(85%)檢測到DNA序列,7/9例(78%)檢測到抗體。MCD是一種意義不明確的非腫瘤淋巴增殖疾病,以原發性多淋巴器官血管濾泡性淋巴結增殖為特點,可能與各種免疫缺陷狀態有關,包括類風濕關節炎霍奇金病B細胞非霍奇金淋巴瘤人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染和POEMS症候群。HHV-8感染最早發現於獲得性免疫缺陷症候群(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),和非AIDS相關性Kaposi肉瘤(Kaposis sarcoma),此後也見於原發性滲出性淋巴瘤(primary effusion lym-phoma)、MCD淋巴結和外周血單個核細胞多發性骨髓瘤骨髓樹突狀細胞。與人類白細胞介素-6(IL-6)類似的物質存在於HHV-8基因組中,而IL-6作為生長因子可能在Kaposi肉瘤、原發性滲出性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、MCD和POEMS症候群的致病過程中起作用。

(二)發病機制

發病機制不清,前炎性細胞因子(proinflammatory cytokines)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的過度生成在本病的發病中可能起重要作用。前炎性細胞因子的過度生成及其拮抗反應的減弱與本病有關。這些前炎性細胞因子主要包括IL-1、TNF-α和IL-6。它們在功能上相互聯繫。IL-1和TNF-a具有相互刺激作用,它們都可以刺激IL-6的生成。IL-6很少具有直接毒性,它作為重要的輔因子參與致病。IL-1是單核巨噬細胞產生的早期炎性介質,作用於幾乎所有的組織,包括免疫神經內分泌系統,在血循環中大量釋放時對各系統產生廣泛的影響。IL-1a主要存在於細胞中,而IL-1β主要分泌到細胞外液中。Gherardi等發現,14/15例POEMS症候群病人血清IL-1β水平增加,10例TNF-α增加,10例IL-6水平增加。血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平高於沒有神經病變的多發性骨髓瘤病人,而IL-2干擾素γ(IFN-γ)水平正常。轉移生長因子β1(TGF-β1)水平較低。這些細胞因子生成的原發部位和激活原因尚未確定,淋巴結可能是IL-1β過度生成部位,但更可能的是反映了單核/巨噬細胞系統的系統性激活。同樣,IL-2和TNF-α水平正常提示巨噬細胞的激活而不是T細胞的激活。不過,細胞因子生成的激活與漿細胞克隆或其分泌產物有關,因為伴孤立性漿細胞瘤的POEMS症候群病人手術或局部放療後可以完全緩解。因此有人懷疑單克隆γ球蛋白病或其λ輕鏈觸發單核/巨噬細胞系統產生,前炎性細胞因子。也可能是像多發性骨髓瘤病人體外骨髓細胞產生IL-6、IL-1和TNF-α一樣,腫瘤細胞本身也可以產生細胞因子。TGF-β1是抑制性細胞因子之一。體外動物實驗表明,TGF-β1生成的抑制與嚴重的系統性炎性反應有關。已證實,TGF-β1具有拮抗前炎性細胞因子的作用,並作為單核/巨噬細胞的滅活因子,通過減少過氧化氫和一氧化氮的產生以及IL-6和TNF-α的產生起作用。IL-1β、TNF-a和IL-6的過度生成和TGF-β1水平的降低反映了細胞因子生成和其拮抗作用的失衡,即TGF-β1不足以緩衝細胞因子的有害作用。

因為TNF-α、IL-1β和IL-6具有重疊的生物學活性和協同作用,所以很難將一種症状歸因於單一細胞因子的作用。不過,研究提示,TNF-α水平長期升高與炎性脫髓殼神經病變、肝脾腫大內分泌失調(包括低睾酮血症促性腺激素反應性釋放、腎上腺皮質功能減退、甲狀腺功能低下高泌乳素血症)、皮膚改變(如多毛、杵狀指)及其他臨床表現(如水腫、伴有體重減輕脂肪酶抑制、高三醯甘油血症和腹瀉)相關。IL-1β水平升高可以作用於中樞神經系統,引起厭食和棕色脂肪組織交感神經的激活,導致惡病質;可以激活阿片促黑激素皮質素原(pro-opiomelanocortin)基因,導致皮膚色素沉著。IL-1β的過度生成還可以解釋多發性內分泌異常(包括糖耐量減低、行為和精神障礙動脈粥樣硬化加速)。IL-6水平升高與漿細胞增殖和γ球蛋白病、血小板增多、Castlerman病、血管瘤微血管病性腎小球病變相關。IL-1β和TNF-α是強烈的破骨細胞活化因子(osteoclast activating factors),而TGF-β可以刺激骨生成,但後者與所觀察到的骨硬化並不吻合。不過,奇怪的是低濃度IL-1在體外可以刺激骨生成,且IL-1可以上調TGF-β表面受體,因此骨硬化可能是由於局部細胞因子誘導的骨的複雜代謝失調所致。

最近認識到血管內皮生長因子的過度生成與本病的發病有關。血管內皮生長因子是強力的、多功能的細胞因子,可以誘導血管生成和微血管通透性增強,所以也稱為血管通透因子(vascular permeability factor,VPF)。它通過兩種血管內皮生長因子受體直接和選擇性作用於血管內皮細胞。本病血管內皮生長因子的來源尚不清楚。血管內皮生長因子既可以由腫瘤細胞分泌,也可以由慢性炎性損害中的漿細胞和巨噬細胞分泌。骨損害可能是血管內皮生長因子水平升高的來源,因為局部切除和放療後血管內皮生長因子水平下降。血管內皮生長因子也可能由腫大的淋巴結分泌,因為在一組由日本報導的病例中19/30例淋巴結標本存在Castleman病的損害。血管內皮生長因子水平升高也可能由循環和骨中漿細胞增殖所致。

血管內皮生長因子的生理作用可能解釋本病的臟器腫大、水腫皮膚損害和多發性神經病變等。腫大的臟器通常是肝、脾和淋巴結。常見血管濾泡性淋巴結增殖,其特點是有明顯的血管增殖、淋巴竇組織細胞增生和大片成熟漿細胞。血管內皮生長因子是真皮微血管內皮細胞有絲分裂因子,可以解釋皮膚增厚。1例皮膚增厚病人的病理顯示小動脈毛細血管壁增厚但又沒有明顯的壞死性血管炎,提示存在低度閉塞性微血管疾患或血管病變。血管內皮生長因子可能引起多發性神經病變,但可能不是直接的,因為神經系統組織並不表達血管內皮生長因子信使RNA和血管內皮生長因子受體。血管內皮生長因子可能通過增加微血管通透性影響血-神經屏障,導致水腫後神經內壓增高。血-神經屏障通透性增加後,對神經有毒性的血清成分如補體和凝血酶可能引起神經損害。血管內皮生長因子還可以引起骨密度增加,可以解釋骨硬化改變。骨生成依賴於血管生成。成骨細胞骨組織表達血管內皮生長因子,後者是成骨細胞分化的重要調節劑。血管內皮生長因子也可以促進系膜增殖和腎小球毛細血管增厚。血管內皮生長因子在內分泌表現中的作用還不清楚。

IL-1β和IL-6可以刺激血管內皮生長因子生成。血管內皮生長因子和細胞因子的聯合作用被認為在本病各種臨床表現的產生中起到了特殊的作用。

POEMS症候群的症状

本病起病隱襲,進展緩慢,主要臨床表現可歸納為以下6組。

1.進行性多發性周圍神經病 常為首發症狀,表現為四肢對稱性運動、感覺障礙下肢上肢重,遠端較近端重,常有足下垂、肌萎縮腱反射減弱或消失,套式感覺障礙,部分病人僅有運動障礙腦神經損害主要為視盤水腫

2.臟器腫大 主要為肝和(或)脾大,但肝功多正常,且很少有食管靜脈曲張脾功能亢進表現。部分病人可有淋巴結腫大

3.皮膚改變 呈瀰漫性色素沉著(93%),以四肢及頭面部為主,乳暈呈黑色,並有皮膚增厚壞死和多毛(81%)。部分病人可有類似皮肌炎硬皮病的皮膚改變。

4.內分泌改變 表現為內分泌腺功能紊亂,男性乳房發育陽痿。女性乳房增大,溢乳閉經。也可伴有糖耐量異常以及甲狀腺功能低下水腫較多見,多數為凹陷性,且常為首發症状。部分病人可合併有胸腔積液腹水低熱(76%)、多汗(66%)及杵狀指(56%),類似於增殖性腎小球腎炎腎病、急性動脈閉塞、肺動脈高壓血小板增多和真性紅細胞增多。偶見心包積液

5.合併漿細胞增生疾病 最常見為骨硬化骨髓瘤(osteosclerotic myeloma),其次為髓外漿細胞瘤,溶骨性多發性骨髓瘤少見。

6. 臨床輔助檢查特徵

(1)血清學檢查血清蛋白電泳可有M蛋白(75%),但增高不顯著,多為IgG,少數為IgA。其成分多為λ型輕鏈,很少為κ鏈。部分患者可有雙克隆(biclonal)、多克隆蛋白(polyclonal albumen)、抗核抗體類風濕因子可陽性。

(2)腦脊液檢查:腦脊液蛋白升高,細胞數正常。

(3)尿檢查:可有本-周(Bence-Jones)蛋白。

(4)骨髓穿刺:可見漿細胞增生,骨化性骨髓瘤時漿細胞比例多在5%以下,多發性骨髓瘤(溶骨性)時多超過10%。淋巴結活檢可見漿細胞瘤或漿細胞增生。

(5)X線檢查:包括骨硬化改變、溶骨性改變或兩者並存,其中以骨硬化最為常見。主要累及骨盆鎖骨肋骨肱骨股骨、胸腰椎骨和顱骨。X線表現為骨骼增生或破壞。

(6)肌電圖檢查:呈神經源性損害,運動和感覺傳導速度均減慢。

症候群因多臟器損害,臨床表現複雜多樣,早期診斷常有困難。必須具備上述6項主要臨床表現中的3項以上者才能確診。其中又以多發性周圍神經病、內臟腫大和血M蛋白陽性尤為重要。因此對早期出現不明原因的周圍神經損害、水腫(以雙下肢、顏面為主),以及臟器腫大的病人應想到本症候群的可能性,並儘早進行有關檢查以利確診。

但本症候群的誤診率較高。其主要原因有:理性認識和感性認識均不夠,診斷中常片面地著眼於本專科疾病,忽視詳細的病史詢問和全面的查體所致。

POEMS症候群的診斷

POEMS症候群的檢查化驗

1.血清學檢查 血中M蛋白陽性可達75%左右,因數值較低,常需用免疫電泳法才能檢出。

2.血液 半數病人的T3T4偏低,血沉增快免疫球蛋白增高也較常見。

3.腰椎穿刺 腦脊液壓力輕度增高或正常,蛋白定量常增高,細胞計數正常或輕度增高。

1.骨髓穿刺 半數病人可見漿細胞輕度增多(2%~5%),合併骨髓瘤者的漿細胞比例明顯增高(>10%)。

2.神經傳導速度 四肢運動、感覺神經傳導速度均減慢或明顯減慢,雙側腓總神經運動傳導速度常不能引出。

3.腓腸神經活檢 可見不同程度的節段性脫髓鞘和(或)軸索變性

POEMS症候群的鑒別診斷

需注意與下列疾病鑒別:

多發性骨髓瘤,本病的首發症狀是骨部疼痛,而非多發性周圍神經病,其發病年齡較POEMS症候群晚,肝、脾腫大常見,但周圍淋巴結腫大較後者少,血沉增快,血鈣增高及M蛋白、尿本-周蛋白出現的頻率明顯高於POEMS症候群,X線普遍顯示骨質疏鬆、多發性溶骨性破壞,骨硬化少見。合併腎臟損害多見,可有澱粉樣變,內分泌改變較POEMS症候群少,骨髓穿刺漿細胞明顯增高。

②慢性格林—巴利症候群,主要表現為多發性周圍神經病變及腦脊液蛋白的增高,一般不出現皮膚損害及內分泌功能障礙,無骨骼損害及M蛋白、漿細胞浸潤等。

結締組織病,也可出現多系統損害,但其肌肉損害多為肌源性,血清蛋白電泳不出現M蛋白,血中可測出自身抗體等以鑒別。但有報告硬皮病或系統性紅斑瘡與POEMS症候群同時存在

POEMS症候群的併發症

幾乎所有病例都合併漿細胞增生疾病,最常見為骨硬化骨髓瘤,其次為髓外漿細胞瘤,溶骨性多發性骨髓瘤少見。其次為內分泌功能紊亂、心衰惡病質

POEMS症候群的預防和治療方法

預防:目前暫無相關資料。

POEMS症候群的中醫治療

中醫認為POEMS症候群此病因體虛汗出,津液耗傷,筋脈失於濡養所致,中醫治療宜和營解肌、舒緩項強通經活屬。

POEMS症候群的西醫治療

對於POEMS症候群目前西醫尚無特殊治療方法。現主要採用免疫干預治療、手術及放射治療。伴骨髓瘤者可化療放療或手術切除漿細胞瘤方法來緩解症状,但不適合非骨髓瘤患者。用腎上腺皮質激素治療,可使部分症状緩解有試用大劑量IgG 0.2g*kg-1*d-1靜滴5d,治療2例均有效。1992年,Enveoldson等報導1例使用潑尼松環磷醯胺無效的患者改用三苯氧胺(Tamoxfen)後,各種症状得到改善。

有報導,對某些激素治療無效者,應用血漿置換術,每次~3000ml共5次,多發性神經病皮膚病變可好轉。血槳交換法療法運用範圍比較狹窄,該療法費用昂貴,治療效果維持時間比較短,一般能維持在7~15天左右,故也不是治療本病的有效方法。

POEMS症候群吃什麼好?

暫無相關飲食資料

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