長春新鹼

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長春新鹼(Vincristine, Oncovin,VCR)是夾竹桃科植物長春花中提取出的生物鹼,因抗腫瘤作用良好,目前其製劑作為臨床抗腫瘤藥物

關鍵詞 結構與性質 藥理作用 治療作用 提取分離方法 藥代動力學

目錄

前言

長春新鹼能抗癌,療效比長春鹼約高10倍,可用於治療急性淋巴細胞性白血病,療效較好,對其他急性白血病何杰金氏病淋巴肉瘤網狀細胞肉瘤乳腺癌也有療效。 與長春花鹼(vinblastine)、泛洛洛新及泛洛洗汀等一起含在蔓長春花(Vincamajor)中的生物鹼。具有使細胞分裂(有絲分裂)在中期停止的作用,這與秋水仙素相似,但其作用比秋水仙素更強。與秋水仙素一樣可以與微管蛋白結合而抑制其生物活性,但結合部位不同。另外它與秋水仙素不同的是對微管蛋白以外的蛋白質肌動蛋白及10奈米細絲蛋白等也起作用。在臨床醫學上作為抗癌劑之一而被應用,特別是對造血器官的腫瘤比較有效。長春鹼硫酸鹽可用於治療何杰金氏病和絨毛膜上皮癌,療效較好;對淋巴肉瘤、網狀細胞肉瘤、急性白血病(VP,VDLP方案中的"V","P"為柔紅霉素)、乳腺癌、聖母細胞瘤卵巢癌睾丸癌神經母細胞瘤惡性黑色素瘤等也有一定療效。(抗腫瘤藥物手冊)  

結構與性質

長春新鹼是一種雙吲哚型生物鹼。分子式C46H58N4O9。存在於夾竹桃科植物長春花中。甲醇重結晶時為針狀結晶。熔點211~216℃,比旋光度+42°(氯仿)。溶於氯仿、丙酮乙醇。其硫酸鹽熔點284~285℃,-28°(甲醇) ;鹽酸鹽熔點244~246℃ (分解)。  

藥理作用

長春新鹼為夾竹桃科植物長春花中提取的有效成分。抗腫瘤作用靶點是微管,主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成。使有絲分裂停止於中期。還可干擾蛋白質代謝及抑制RNA多聚酶的活力,並抑制細胞膜類脂質的合成和胺基酸在細胞膜上的轉運。長春新鹼對移植性腫瘤的抑制作用大於長春花鹼且抗瘤譜廣。除對長春花鹼敏感的瘤株有效外,對小鼠Ridgeway成骨肉瘤、Mecca淋巴肉瘤、X-5563骨髓瘤等也有作用。長春新鹼、長春花鹼和長春地辛三者間無交叉耐藥現象,長春新鹼神經毒性在三者中最強。長春新鹼對培養的人肝癌細胞株(SMMC-7721)有明顯的抗癌作用,長春新鹼的濃度為100ng/ml和50ng/ml時,可使大部分癌細胞變圓。包膜變厚,且脫落成懸浮態。濃度為100ng/ml和50ng/ml時可使大部分瘤細胞變圓,胞膜變厚,且脫落呈懸浮狀態。長春新鹼100ng/ml濃度作用於細胞於第二天和50ng/ml於6天起,細胞增殖抑制率就十分明顯{抑制率》50%},長春新鹼100ng/ml濃度於作用後第8天起,增殖抑制率達99.64%.同時隨著VCR濃度的增加,蛋白質含量抑制率增至75.21%.》25ng/ml時,其對癌細胞的殺傷率亦隨著增加。長春新鹼對人視網膜母細胞瘤細胞系HOX-Rb44有較強的抑制作用,半數抑制濃度IC50為0.31ug/ml,長春新鹼濃度達0.01ug/ml時,可顯著誘導K562細胞的調亡。 (中藥藥理與臨床)  

藥代動力學

靜注長春新鹼後迅速分布於各組織,神經細胞內濃度較高,很少透過血腦屏障腦脊液濃度是血漿濃度的1/30~1/20。蛋白結合率75%。在成人,T1/2?小於5分鐘,T1/2?為50~155分鐘,末梢消除相T1/2?長達85小時。在肝內代謝,在膽汁中濃度最高,主要隨膽汁排出,糞便排泄70%,尿中排泄5%~16%。長春新鹼能選擇性地集中在組織,可使增殖細胞同步化,進而使抗腫瘤藥物增效。  

治療作用

1.急性白血病,尤其是兒童急性白血病,對急性淋巴細胞白血病療效顯著。2.惡性淋巴瘤。3.生殖細胞腫瘤。4.小細胞肺癌,尤文肉瘤腎母細胞瘤、神經母細胞瘤。5.乳腺癌、慢性淋巴細胞白血病消化道癌、黑色素瘤多發性骨髓瘤等。  

長春新鹼的提取分離方法

長春花粗粉 加水攪拌,放置片刻,加苯冷浸,滲漉 取滲漉液加酒石酸萃取,過濾 濾液加氨水鹼化,氯仿提取 氯仿液,減壓回收氯仿 總生物鹼加甲醇放置過夜,析晶過濾,結晶是異長春鹼 濾液減壓回收甲醇 純化總生物鹼加無水乙醇及5%硫酸無水乙醇溶液,放置兩天析晶過濾 結晶(長春鹼,長春新鹼混合物) 加水溶解,氨水鹼化,氯仿萃取 氯仿液加無水硫酸鈉脫水,濃縮,拍松,乾燥,經氧化鋁柱色譜,用苯,氯仿混合液洗脫,分段收集。

前段蒸干加5%硫酸無水乙醇為硫酸長春鹼,中段為次長春鹼,後段蒸干加5%硫酸無水乙醇為硫酸長春新鹼 (天然藥物化學成分提取分離手冊)  

結語

目前直接藥用產品為硫酸長春新鹼注射液。長春新鹼雖然抗腫瘤作用良好,但毒副作用大,主要是神經毒性,現在研究進展往長春新鹼脂質體方向,用來降低長春新鹼的神經毒性。脂質體是一種定向藥物載體,屬於靶向給藥系統的一種新劑型。它可以將藥物粉末或溶液包埋在直徑為奈米級的微粒中,這種微粒具有類細胞結構,進入人體內主要被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能,並改變被包封藥物的體內分布,使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄,從而提高藥物的治療指數,減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。(中國藥學雜誌)  

參考文獻

1抗腫瘤藥物手冊

2中藥藥理與臨床

3天然藥物化學成分提取分離手冊

4中國藥學雜誌

5餘竹元 馬瑾瑜《腫瘤》1989年 第4期

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