小兒硬皮病
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硬皮病(scleroderma)是兒童時期少見的慢性結締組織病，亦是風濕性疾病。主要表現為皮膚和內臟器官的纖維化和硬化，可累及皮膚、內臟、肌肉、骨骼和關節，其病理特徵為結締組織纖維化、硬化和閉塞性小動脈內膜炎，伴廣泛性小動脈痙攣。
它可分為局限性硬皮病(localized scleroderma)和系統性硬化症(systemic sclerosis，SSc)兩種類型。前者以局限性皮膚增厚和纖維化為主，後者除皮膚瀰漫性增厚和纖維化，內臟器官如心、肺、腎和消化道也可受侵犯。兩者在臨床上與病理學上無本質區別。
目錄 |
小兒硬皮病的病因
(一)發病原因
病因未明，可能與下列因素有關：
1.遺傳因素：在硬皮病患者中，某些HLA-Ⅱ類抗原表達較常人明顯增高。其DR52、DR5、DR3和DR1，在美洲、加拿大及歐洲患者中出現率增高;而日本患者的DR2、DRW8、DRW6及DQW1出現率高。當HLA-DR3/DW52a和抗Scl-70同時存在時硬皮病患者發生肺間質纖維化的危險性明顯增高。
2.學品與藥物：如聚氯乙烯，有機溶劑、矽、二氧化矽、環氧樹脂、L色氨酸、博萊黴素、噴他佐辛等可誘發硬皮與內臟纖維化。
3.免疫異常：硬皮病常合併SLE、DM、RA等自身免疫性疾病。其存在體液免疫和細胞免疫異常，血清中存在多種自身抗體，如特異性抗Scl-70抗體、抗著絲點抗體等，循環免疫複合物陽性。說明本病的發生與免疫紊亂密切相關。
4.結締組織代謝異常：本病特徵性改變是膠原產生過多，皮膚中膠原含量明顯增多。由於新產生的膠原和細胞外基質成分沉積，使皮膚繃緊或增厚。硬皮病患者皮膚在體外成纖維細胞培養時成纖維細胞合成膠原的數量比正常人增加。
5.細胞因子的作用：某些細胞因子參與本病的發病，如轉化生長因子、表皮細胞生長因子，血小板衍生生長因子等。
6.血管異常：血管病變為硬皮病早期損害，表現為雷諾現象、水腫、毛細血管擴張，病理學顯示，小動脈和微血管內膜增厚、管腔狹窄或閉塞。系統性硬皮病可能是由於全身血管痙攣，導致血管內皮細胞損傷和血管內膜增生、管腔狹窄以及動脈纖維性硬化而引起的肺、心、腎及消化道病變。
很多報導提示是在遺傳因素(如HLADR1和DR3頻率較高)的參與下，由於某種因子刺激所導致的自身免疫性疾病。並認為本病的纖維化病變與5-羥色胺代謝異常有關。
(二)發病機制
近年來很多報導提示血管、免疫及代謝異常學說。
1.血管異常學說 近年來認為硬皮病是血管內皮細胞，特別是微血管內皮細胞反覆受損的結果。血管內皮損害引起毛細血管通透性增加，血小板因子激活了血管壁周圍間質中的成纖維細胞分泌大量膠原而導致纖維化。
2.自身免疫機制 由T淋巴細胞介導的對結締組織或其他抗原的自身反應，導致淋巴因子和單核因子的釋放而刺激成纖維細胞分泌大量膠原。近年來很多資料提到患者有高丙種球蛋白血症，部分患者血清中存在多種特異性自身抗體及類風濕因子。以上這些改變均提示免疫因素在本病的發病機制方面起主要作用。
3.結締組織代謝異常 組織內過度纖維化是硬皮病的特徵。在硬皮病患者的皮膚中發現成纖維細胞增多，從而使膠原合成增多。還有人認為本病的纖維化病變與膠原分子糖化和羥化異常，從而阻斷了其有效控制膠原合成的反饋機制有關。
4.遺傳基礎 有報導在硬皮病的親屬中有患相同病患者。有很多報導HLA和本病有一定相關性，但結果不完全一致。國外報導本病與HLA-A9，B8和Bw35以及DR3，DR5相關，還有報導與DQB3.1，DQB1.1，DQB1.2和DQB1.3相關。
5.病理改變 主要病理表現為結締組織炎性細胞浸潤，血管內膜增生，血管壁萎縮、纖維化，結果造成管腔狹窄或閉塞。90%以上的系統性硬化症患兒發生雷諾現象。內臟肌肉纖維變性、萎縮、肌間纖維組織增生而造成臟器硬化。
病變過程：
1.腫脹期：對稱性的非凹陷性的無痛性腫脹，皮膚緊張增厚，皺紋消失，皮色蒼白，手指呈臘腸樣，並向近端發展，手背腫脹，有時前臂也有相同的變化。也有少數由軀幹發病，逐漸向其四周擴張的。
2.浸潤期：數周或數月之後，皮膚由腫脹期進入浸潤期。這時皮膚增厚，變硬，失去彈性，並與深層組織粘連，不能移動，不能捏起，光亮如同皮革，病變可累及手指、手背、四肢、軀幹及面部。面部表現具有特徵性的面具樣改變，缺乏表情、皺紋減少，眼瞼活動受限;張口困難，盡量張口時上下唇間最大距離較正常人明顯縮小(小於3.5cm);嘴唇向里 收縮變薄，並以唇為中心出現大量放射狀皺紋，鼻端變小變尖，鼻翼萎縮變軟;面、頸、唇粘膜出現多個小點狀的毛細血管擴張。發生於手指，可使手指屈曲活動不利。發生於胸部可有緊束感。
3.萎縮期：再經過5-10年，皮膚損害進入萎縮期。這時皮膚發緊變得不明顯，甚至有不同程度的變薄、變軟，外表光滑如牛皮紙樣，有時有色素沉著或減退。萎縮期在最晚受累的皮膚出現最早，患處汗毛和毛髮可出現脫落。由於皮膚的萎縮變硬和彈性喪失，再手關節處的皮膚很容易在摩擦和碰撞後出現潰瘍。皮下軟組織的鈣化是硬皮病的晚期併發症，是局部慢性炎症的結果，好發於手指端、肘、膝等容易受傷的部位，表現為大小不等的皮下結節，或X線下可發現的較深的小的鈣化結節。
小兒硬皮病的症状
硬皮病可以分為局限性硬皮病和系統性硬化症，部分局限性硬皮病可以轉化為系統性硬皮病，兩者沒有絕對界限。
(1)局限性硬皮病 包括硬斑病、帶狀硬皮病、點滴狀硬皮病、片狀硬皮病。
(2)系統性硬化症 包括肢端硬皮病、瀰漫性硬皮病、CREST症候群(包括肢端硬化和毛細血管擴張，鈣質沿積，雷諾氏現象，食管蠕動異常症状，此為系統性硬化的一個類型，予後較好。)
(一)主要症状
肢端硬皮病與瀰漫性硬皮病：
(1)雷諾現象：約為70%患者的首發症狀，有時為硬皮病早期惟一表現，是該病的典型症状之一。表現為指(趾)端遇冷或情緒波動時出現發白→青紫→變紅三相改變，經保暖後可緩解。
(2)皮膚、黏膜：病變過程可分為水腫，硬化和萎縮三期。具體表現為開始皮膚病變見於雙側手指、面部，後向軀幹蔓延。經歷水腫期(皮膚變厚、緊張、蒼白和皮溫降低)、硬化期(皮膚增厚、變硬如皮革，呈蠟樣光澤、面部呈假面具狀、皺紋消失和張口困難)、最後萎縮期(皮膚光滑而細薄如羊皮紙緊貼於皮下骨面)。黏膜(如口腔、陰道黏膜)可硬化、萎縮。
局限性硬皮病：
(1)硬斑病：多發生在腰、背部，其次為四肢及面頸部，表現為圓形、橢圓形或不規則形的水腫性斑片，初呈淡紅或紫紅，經數周或數月逐漸擴大硬化，顏色變為淡黃色或象牙色，局部無汗、毛髮脫落，數年後轉化為白色或淡褐色萎縮性疤痕。皮膚活檢符合硬皮病改變。
(2)帶狀硬皮病：好發於兒童和青年，女性多於男性，病變沿肋間和一側肢體呈帶狀分布，可為單條或數條，病變演變過程同硬斑病。
(3)點滴狀硬斑病：多發於頸、胸、肩背等處，約綠豆至五分硬幣大小，呈集簇性線狀排列，其演變過程似硬斑病。
系統性硬化症是一個累及多系統的自身免疫病，除有皮膚特徵性改變外，還可累及內臟，其中最常受累的是消化道，幾乎整個消化道均可受累，比如食管、胃、腸道均可發生病變，其次是肺臟，可發生不同程度的間質纖維化，另外，心臟、腎臟、肝臟、甲狀腺、神經系統也可受累。具體表現為：
1.起病常隱襲。
2.關節和肌肉 關節炎或關節痛，以手指關節常見，指端可因缺血而造成指墊喪失，指骨溶解、吸收而縮短。肌肉無力和萎縮。
3.消化系統 食管受累而引起吞咽困難，反流性食道炎，吸收不良症候群等。
4.肺臟 間質性肺炎、纖維化，通氣、換氣功能受損。
5.心臟 心臟增大、心力衰竭、心包炎、心律失常和肺動脈高壓等是死亡重要原因之一。
6.腎臟 約17%受累，蛋白尿、血尿，有時出現硬皮病危象(急進性高血壓、進行性腎功能衰竭)是重要死因之一。
8.分型
(1)局限型：病變限於皮膚，預後較好。此型有一組特殊臨床表現，稱為CREST症候群(皮下鈣化、雷諾征、食管運動功能障礙、硬指和毛細血管擴張)。
(2)瀰漫型：皮損累及全身，進展快，內臟器官受累。
(3)重疊型：局限或瀰漫型伴有另一種結締組織病。
(二)診斷標準
1980年國風濕學會制訂的SSc分類標準：
1.主要指標 近端硬皮：對稱性手指及掌指或跖趾近端皮膚增厚、緊硬，類似病變亦見於整個四肢、面頸、軀幹(胸腹)。
2.次要指標
(1)硬指：上述皮膚改變僅限於手指。
(2)指端可凹性瘢痕形成或指墊變薄、喪失。
(3)肺底部纖維化：無原發性肺疾患者雙肺底部出現網狀條索、結節、密度增加，亦可呈瀰漫斑點或蜂窩狀。
具備上述主要指標或2項次要指標可診斷為SSc。
局限性硬皮病根據典型皮膚改變即可診斷。
1.主要標準：掌指關節近端的硬皮變化，可累及整個肢體、面部、全身及驅干。
2.次要標準：①手指硬皮病：上述皮膚改變僅限於手指;②手指尖有凹陷性瘢痕和指墊消失;③雙肺基底纖維化。
凡是1項主要標準或2項次要標準可診斷，其他有助於診斷的表現：雷諾現象，多發性關節炎或關節痛，食管蠕動異常，皮膚病理學膠原纖維腫脹和纖維化，免疫檢查ANA，抗Scl-70抗體、和著絲點抗體(ACA)陽性。CREST症候群，具體其中5條症状的3條，或3條以上加著絲點抗體陽性可診斷。
小兒硬皮病的診斷
小兒硬皮病的檢查化驗
1.血液檢查 貧乏，血尿、蛋白尿、管型尿、血沉速度增高，血清白蛋白降低，球蛋白增高，RF為陽性。
2.免疫學檢查 硬皮病患者存在多種自身抗體，80%的PSS抗核抗體(ANA)陽性，但其滴度較SLE低，多為核仁型和斑點型。20%以上患者能檢測到核糖核蛋白抗體(RNP)。
4種相對特異的自身抗體具有診斷價值：
(1)抗核抗體：陽性，以斑點型、核仁型為主。
(2)抗Scl-70抗體：陽性，是瀰漫型SSc標記抗體。
(3)抗著絲點抗體：是局限型SSc標記抗體，特別是CREST症候群時陽性。
(4)抗核仁抗體：陽性。
3.皮膚活體組織檢查 膠原纖維增生、腫脹、硬化和萎縮，結締組織細胞浸潤，小血管壁增厚、管腔變小和閉塞。
4.甲皺襞毛細血管鏡檢查 大多數患者的視野模糊、水腫、血管數目明顯減少，血管明顯擴張和彎曲，血液速度緩慢。
5.相關器官功能檢查：
(1)X線檢查 食管蠕動減弱、管壁僵硬。間質性肺炎、肺纖維化等;
(2)肺功能測定 肺容量及彌散功能減低;
(3)其他 B超、心電圖、肌電圖、肌酶譜、肝、腎功能和尿常規等。
小兒硬皮病的鑒別診斷
1.局部性硬皮病 局部皮膚變硬呈線狀或斑點狀，界限清楚，無血清學及內臟病變。
2.混合性結締組織病 該病有手指腫脹、雷諾現象，易與SSc混淆，但它兼有狼瘡及肌炎表現，如蛋白尿、肌無力、肌酶增高，高滴度抗RNP抗體可鑒別。
3.嗜酸性筋膜炎 肢體局部壓痛、腫脹、硬結，但一般不影響手、足和面部，嗜酸粒細胞增多，無雷諾現象及內臟損害，自身抗體陰性，活體組織檢查可見深筋膜、皮下組織廣泛炎症和硬化。
4.自限性硬腫病 皮膚發硬，但：①病損發展快，短期內可累及全身皮膚，但手、足常不受累;②無雷諾現象;③抗Scl-70抗體等陰性。④病程常自限性;⑤發病前常有感染史，如流感、咽炎、扁桃體炎等。
5.皮肌炎 該病為自身免疫性肌肉炎症性疾病。發病於機體產生多種抗肌肉組織的自身抗體，某些病毒(如腸道病毒、流感病毒等)與肌肉組織可能具有共同抗原，肌肉炎症和特徵性皮炎是該病普遍的臨床表現。
局限性硬皮症鑒別診斷：
1.類脂質漸進性壞死：為紅色丘疹擴展組成的硬皮病樣斑塊，中央萎縮，毛細血管擴張。病理有特殊改變。
2.硬化性萎縮性苔蘚：皮損為白色光澤的多角形扁平丘疹組成的硬化性斑片，有黑色毛囊性角栓，晚期發生萎縮。組織病理早期為真皮乳頭水腫，血管周圍淋巴細胞浸潤，後期膠原纖維均一化，皮膚全層萎縮，上皮層變平或消失。
3.Pasini-Pierini特發性斑狀萎縮：為不規則形態境界清楚的灰色斑，皮膚略凹陷，先萎縮而後硬化，如腰、背。組織學上無真皮基質硬化。
系統性硬皮病鑒別診斷：
1.成人硬腫病：本病皮損多從頭頸開始向肩背部發展，真皮深層腫脹和僵硬，卻鮮少累及到手、足等部位，可以根據該點進行鑒別。
2.雷諾病：即雷諾症候群，又稱肢端動脈痙攣症，是由於支配周圍血管的交感神經功能紊亂引起的肢端小動脈痙攣性疾病。是肢端小動脈痙攣引起手或足部一系列皮膚顏色改變的症候群。該病是硬皮病的最輕型。
小兒硬皮病的併發症
①關節損壞; ②因缺血可造成指墊喪失，指骨溶解、吸收而縮短，肌肉可萎縮;③胃腸道平滑肌的損壞; ④可引起吞咽困難，反流性食道炎，吸收不良症候群;⑤營養不良;⑥可並發間質性肺炎、肺纖維化;⑦心肌形成纖維組織，這可能導致永久性損害和/或功能退化，最終導致發生心力衰竭、心包炎、心律失常，肺動脈高壓; ⑧腎臟損壞和/或腎功能障礙，因而出現急進性高血壓、進行性腎功能衰竭⑨甲狀腺形成纖維組織;⑩可並發多發性神經炎。
小兒硬皮病的預防和治療方法
根據該病發病情況，應多注意感染、外傷、藥物、遺傳免疫反應都諸多情況。
1.去除感染病灶，注意衛生，加強身體鍛煉，提高機體自身免疫功能。
2.生活規律，勞逸結合，心情舒暢，避免強烈精神刺激。
3.加強營養，禁食生冷，注意溫補。
5.婚姻擇偶方面，注意該病家族遺傳情況。
小兒硬皮病的西醫治療
(一)治療
目前尚無有效治療方法，但部分患者通過治療其病情可停止發展或得到緩解，局限性硬皮病(localized scleroderma)和系統性硬化症(systemic sclerosis，SSc)在治療上無太大的差別。
1.一般治療：保暖，營養，避免勞累及精神緊張，去除感染病灶。
2.常規藥物治療：
(1)糖皮質激素 用於系統性硬化症。潑尼松1～2mg/(kg.d)分次服用，連服4～6周，然後逐漸減量，開始每周減少5～10mg，減至15mg/d時，應每周減少1/4片，至最小維持量，維持1年或更長時間。
(2)免疫抑制劑 甲氨蝶呤0.25～0.5mg/kg，每周1次口服，宜空腹服用，1h後進餐。
(3)青黴胺 適用於嚴重病例，3mg/kg，2個月後每月增加2～3mg/kg，最後達10～15mg/(kg.d)，一般劑量250～500mg/d。
(4)擴張血管藥 ①硝苯地平(硝苯吡啶)0.5～1.0mg/(kg.d)，分次服用;②丹參注射液，每毫升相當原生藥2g，8～16ml加入低分子右旋糖酐500ml內靜脈滴注，每日1次，10次為一療程，連續或間歇應用。對皮膚硬化、張口和吞咽困難、色素沉著、關節僵硬和疼痛以及雷諾現象等有一定效果，但有出血傾向或腎功能不良者不宜採用;③胍乙啶開始量12.5mg/d，漸增加於25mg/d，3周後改為37.5mg/d，對雷諾現象有效(有效率約50%);④甲基多巴同樣也能抑制雷諾現象，每次需125mg，每日3次(或1～2g/d)。
3.血漿置換：用於重症及藥物療效不佳患者。
4.光療：Kreuter等進行了一項隨等級，觸診所得皮膚厚度，新發皮損程度 機對照研究，旨在比較小劑量(LD)UVAl、中劑量(MD)UVAl和窄波(NB)UVB光療治療LS的安全性和有效，顯示所有完成治療方案的患者皮膚狀態均明顯改善，各組臨床評分均降低。伴隨評分下降，瘙癢和緊縮感視覺模擬評分、組織病理評分及20MHz超聲評分均獲得改善。MD UVAl較NB—UVB更有效(P<0.05)，LDUVAl與NB—UVB療效無顯著差異，LD UVAl與MD UVA1亦無統計學意義(P>0.05)，由此可以看到光療是一種有效治療手段。但本研究的樣本量相對較小，對研究結果的準確性有一定的影響。
5.阿維A聯合PUVA療法：大劑量的阿維A聯合PUVA被廣泛應用於治療患該病的成人，所有患者的硬化紅斑均顯著軟化，但需要注意的是，同時發生了諸多不良反應，具體表現為：皮膚黏膜改變、肌肉關節痛、甘油三酯輕度升高等。
6.物理療法：
(1)音頻電療 音頻電療對本病有較好療效，局限型者可使之完全恢復，系統型亦有軟化肌膚、改善組織營養、癒合潰瘍之效。開始每日治療1～2次，每次持續20～30分鐘，待病情好轉後可隔日1次，治療時間較久。
(2)按摩、蠟療、溫水浴等 對於硬皮病伴關節攣縮及活動受限者，能部分解除攣縮和恢復功能。
7.其他：像封閉療法、服用維生素E以及一些藥物治療，如複合磷酸酯酶片，以及丙酸睾丸素等均可酌情配合選用。
(二)預後
局限性硬皮病一般無生命危險，皮膚損害可持續進展多年，個別損害可逐漸變軟，但很少完全恢復正常。
系統性硬化症的預後主要依據受累的系統。肺和心臟受累是本病的嚴重表現。肺纖維化和肺功能不全、限制性心包炎、心功能不全和心律失常是主要致死的原因。病死率約25%。最早死於起病後6個月，最長可達10年以上。少數患兒可有顯著好轉，但無完全恢復者。
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