急診醫學/抗凝藥、溶栓藥
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（一）肝素
1．藥理作用 是一種粘多糖硫酸酯，其結構中所含磺胺基有強負電荷，是抗凝血活性的有效基團。肝素有多方面的作用。
（1）抗凝血：對凝血鏈鎖反應的多個環節，血小板粘附、聚集，以及纖維蛋白溶解系統均有影響。肝素的抗凝活性是由於它與蛋白質，尤其凝血因子相互作用而引起。肝素需抗凝血酶Ⅲ為輔因子，凝血酶及凝血因子Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ等，都是具有以絲氨酸為活性中心的蛋白水解酶。肝素與抗凝血酶Ⅲ的賴氨酸殘基結合，發生空間構象改變，使它易於與活性絲氨酸部位反應，因而抑制上述凝血因子的促凝活性，主要抑制凝血酶和激活的凝血因子Ⅹ。由於抑制了在凝血機制中佔中心位置的激活的凝血因子Ⅹ，使凝血酶原不能轉為凝血酶；由於也抑制已形成的凝血酶活性，使纖維蛋白原不能轉變為纖維蛋白，使凝血時間延長。肝素也抑制凝血酶對Ⅷ、Ⅴ、Ⅷ因子的激活，血小板第3因子釋放等方面的作用。肝素也抑制纖維蛋白所致的血小板聚集。
2．藥代學 口服無效，必需注射。靜滴部分被血小板第4因子中和。主要在肝代謝（80%），休克時肝血流量減少，代謝減弱。20%以原型尿排出。T1/2依賴於劑量，小劑量時（<5000IU，靜滴）約為1h；較大劑量時2～6h。不通過胎盤，不自乳汁排泄，可用於妊娠。
3．治療應用 肝素抗凝作用迅速，半減期短，常用於短期內需抗凝或口服抗凝劑之前。
適應證為治療和預防血栓形成和栓塞，如嚴重不穩定型心絞痛而預防心肌梗死；深靜脈炎，肺栓塞，肢體動脈栓塞等；瀰漫性血管內凝血；心臟外科手術體外循環。禁忌證有出血素質或凝血障礙患者，活動性潰瘍病，新創口未愈者，產後或先兆流產者，休克，感染性心內膜炎，嚴重肝、腎功能不全及惡性高血壓患者。糖尿病患者慎用，血小板明顯減少患者應減量，酸中毒者應先糾正酸中毒。阿司匹林、鏈激酶等避免與肝素合用。
國內針劑每支12500IU（1ml相當100mg）。負荷量為1mg/kg(或5000IU)，靜注或加入5%～10%葡萄糖液或生理鹽水100ml滴注，每分鐘20～30滴。維持量用1000～1500IU/h，或者每6h靜滴（最好用輸液泵）0.5mg/kg。預防用低劑量可以5000IU深部皮下（腹壁或骼嵴）注射，每8～12h一次。不宜肌注，因可造成注射部位血腫。還必須根據病情、病期、有無出血症状及實驗室監測隨時調整劑量。具體劑量應個體化。
凝血時間（試管法）為實用監測方法，可床旁進行。給藥前測，下次給藥前1h重複，使凝血時間控制在正常值的2～3倍（20～30min），正常值為8～12min。活化部分凝血活酶時間（APTT），正常值約35s，做為劑量指標宜控制在正常值的1.5～2.5倍（即60～80s）。凝血時間大於30min，或APTT大於100s則表示已過量。改口服抗凝藥時，應有3～5天重疊。
4．不良反應 自發性出血，為主要的併發症，往往因過量或存在禁忌證，宜監測以避免。血小板減少（可逆性），偶有過敏反應，有蕁麻疹、鼻炎、結合膜炎、發熱等。長期使用患者，可發生暫時性禿髮、骨質疏鬆等。
當肝素引起出血症状，或存在禁忌，需迅速中止其作用時，可用魚精蛋白（Protaminesulfate）中和，1%魚精蛋白5ml可中和肝素50mg(緩慢靜注)。如最後一次肝素注射已2h，魚精蛋白用量可減半。如因心臟手術、血透析，需迅速中和肝素，魚精蛋白量可為肝素的1.5～2倍。大劑量魚精蛋白本身可引起出血、過敏反應等，甚至危及生命。
5．藥物相互作用 阿司匹林及其他水楊酸製劑給予用肝素治療的病人，可能引起出血。口服抗凝藥輕度增加肝素作用。抗組胺藥、洋地黃、奎尼丁、青黴素、四環素等抑制肝素的抗凝作用。
溶血栓治療是指用藥物（激活劑）激活纖維蛋白溶解系統，使血漿素原轉變成大量血漿素，後者引起纖維蛋白降解，從而加速已形成的血栓溶解。溶血栓治療可使血塊迅速、完全地溶解，但出血併發症發生率也較高。目前用於臨床的主要有鏈激酶、尿激酶，尚在研究中的組織型血漿素原激活劑（TPA）將成為有前途的藥物。
（二）鏈激酶（Streptokinase,SK）
1．藥理作用 為一種間接的血漿素原激活劑（由β-溶血性鏈球菌所產生的非酶蛋白質）。它與人血漿素原或血漿素形成複合物後具有活性。循環複合物滲入血栓，並激活吸附、沉積在血栓中的血漿素原，引起血栓內在性溶解；循環中所產生的血漿素和血漿中的抗血漿素結合，在血栓形成部位釋放，產生血栓的外源性溶解。SK是一種異體蛋白，可以引起免疫反應而降低藥物效應，並引起過敏反應。既往曾有鏈球菌感染的患者，體內幾乎均存在抗鏈球菌激酶抗體，故首次劑量必須超過溶栓的需要量以中和這種抗體。
2．藥代學 T1/2為10～12min。
3．適應證 肺栓塞；深部靜脈血栓形成；周圍動脈栓塞；急性心肌梗死，症状開始6h內；動靜脈瘺血栓形成（血透析病人）。
4，禁忌證 絕對禁忌證為活動性內出血；新近發生的腦血管意外、腦腫瘤（2個月內），中度的凝血機制障礙、血小板缺陷或出血素質。相對禁忌證為外科大手術、創傷，或創傷性檢查後未滿10天；未控制的嚴重高血壓；心房顫動（可能促發腦栓塞）；妊娠或產後未滿10天；心、肺復甦後伴肋骨骨折；原有內科出血條件者，如支氣管擴張，嚴重的肝、腎功能不全，膿毒性血栓靜脈炎。
5．用法、劑量 開始治療前應測定凝血時間、凝血酶時間、活化部分凝血激酶時間、凝血酶原時間、血紅蛋白、血小板計數、血球積壓，以除外凝血障礙及作為以後監測的基準。
粉劑每瓶100000或600000IU。靜滴時150萬IU，60min內持續滴注，監測上述指標以調整劑量，使凝血酶時間延長至正常的2～4倍。開始治療前如已用肝素或口服抗凝藥，需等APTT或凝血酶原時間恢復後再開始本藥治療，用本藥後需再用肝素治療以預防血栓形成再發。
6．不良反應
（1）出血：為最常見的併發症。嚴重者需中止治療，發生率約25%。盡量減少靜脈穿刺次數，避免肌肉注射或動脈取標本，不同時使用非類固醇抗類藥或口服抗凝藥，以減少出血的發生。出血處理，一般終止滴注，溶解活性即可中止。如出血嚴重，應輸鮮血，或新鮮冰凍血漿，有時需用氨已酸（EACA）或氨甲苯酸（PAMBA）以拮抗血漿素原。如靜脈穿刺部位持續滲血可用浸有EACA的止血棉按壓止血。
（2）過敏反應：用SK治療者發生率約15%。包括蕁麻疹、潮紅、頭痛，偶發生支氣管痙攣、低血壓。可用氫化考的松靜脈注射（100mg）。為預防其發生，可給藥前30min肌注非那更25mg，或靜注地塞米松2.5～5mg。
（3）發熱、發生率約30%。
（三）尿激素（Urokinase,UK）
1．藥理作用 是一種由腎細胞合成的蛋白水解酶，為血漿素原的直接激活劑、人腎組織培養中含有大量以無活力的前體形式存在的尿激酶，通過蛋白水解作用而形成具活力的尿激酶，低分子系列可作為臨床溶栓藥。人尿提取的高、低分子系列可作為溶栓藥、尿激酶直接使血漿素原轉變為血漿素，對纖維蛋白原或其他血漿蛋白有溶解作用。
2．藥代學 T1/2為12～16min.
3．治療應用 適應證、禁忌證均同SK。粉針劑每瓶分別為6000、60000、250000IU等。負荷量為40萬IU/min，靜脈注射（10min），以後以40～60萬IU於1～2h內靜滴。UK目前價格昂貴。
4． 不良反應 也可引起出血、發熱，但罕引起過敏反應，此點不同於SK。
（四）組織血漿素原激活劑（Tissueplasminogen actirator,t-PA）
為一種血漿素原的直接激活劑，與纖維蛋白結合的親和力很強，大大超過尿激素。t-PA與血栓內的纖維蛋白結合成複合體，作用於血漿素原轉變為血漿素而溶解新鮮的纖維蛋白，t-PA只引起局部的溶纖而不產生全身溶栓狀態，此為前述兩者所不及。t-PA主要來自血管壁，由內皮細胞合成，並不斷釋放。1983年自人黑色素細胞瘤細胞株中找出攜帶t-PA的基因，通過DNA重組技術，在大腸桿菌中進行表達後，能大量生產t-PA。t-PA不具抗原性，不會引起過敏反應，生物半減期短暫，有利於溶栓失敗者及時進行冠狀動脈旁路搭橋和冠狀動脈形成術，為很有前途的溶栓藥物。治療應用的適應證同SK。劑量10mg於10min內靜注；繼以第1h輸入50mg,第2h40mg。
（游凱）
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