小兒血小板釋放功能缺陷性疾患
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血小板釋放功能缺陷是一組異質性很大的疾患，也是遺傳性疾患，遺傳方式有些至今尚未完全清楚。在誘導劑作用下，血小板貯存顆粒中的內容物通過OCS釋放到血小板外的過程稱為釋放(分泌)反應。如果貯存顆粒或是釋放反應過程某個環節出現問題即可導致本組疾病的發生。實驗室檢查出血時間大多延長;血小板計數正常或輕度減少。常見的表現是鼻出血、瘀斑、月經及分娩後，拔牙及扁桃體摘除等有過度出血的症状，臨床上表現輕、中度的出血，偶有嚴重出血致死者。
目錄 |
小兒血小板釋放功能缺陷性疾患的病因
(一)發病原因
血小板釋放功能缺陷是遺傳性疾患，遺傳方式有些至今尚未完全清楚。本組疾患進一步又分為兩大類，一是儲存池病(storage pool disease，SPD)，二是血小板釋放障礙性疾患。
1. δ-貯存池病：指血小板內的緻密顆粒缺乏，血小板的釋放功能缺陷。
(1)Hermansky-Pudlak症候群：常染色體隱性遺傳。
(2)Chediak-Higashi症候群：常染色體隱性遺傳。
(3)Wiskott-Aldrich症候群：X伴性隱性遺傳。
(4)TAR症候群：常染色體隱性遺傳。
2. α-貯存池病：為常染色體顯性遺傳。本病是由於α顆粒缺乏，合成的蛋白不能貯存於α顆粒所致。
3.阿司匹林樣缺陷：血小板內容物正常，但釋放障礙，包括花生四烯酸釋放缺陷、環氧化酶缺乏症，血栓素A2合成酶缺乏症等。
(二)發病機制
1.δ儲存池病：電鏡下可見血小板內缺乏δ顆粒或有顆粒的異常。其基本缺陷是血小板的緻密顆粒內含物ATP、ADP、鈣離子、焦磷酸鹽、5-羥色胺等減少，其中ADP的減少比ATP顯著，ATP/ADP的比例增高。δ-SPD的血小板對ADP或腎上腺素的誘導缺乏二相聚集波，膠原誘導的聚集反應降低或缺失，花生四烯酸引起聚集反應亦降低。緻密體缺陷又可是其他遺傳性疾病的一部分，如Hermansky-Pudlak症候群、Chédiak-Higashi症候群、Wiskott-Aldrich症候群、成骨不全及血小板減少伴橈骨缺如症候群(TAR症候群)等。
(1)Hermansky-Pudlak症候群：血小板中緻密體減少或實際缺如， 5-羥色胺、鈣離子和腺嘌呤核苷酸水平很低，因此血小板對ADP、腎上腺素和凝血酶的誘導缺乏二相聚集波。
(2)Chédiak-Higashi症候群：中性粒細胞、單核細胞、成纖維細胞和黑色素細胞中常有異常顆粒形成，對細菌和真菌的易感性增高。
(3)Wiskott-Aldrich症候群：細胞免疫缺陷引起的反覆感染，血小板數量少，形態小並有緻密顆粒減少。
(4)TAR症候群：血小板常減少伴骨髓巨核細胞數量減少或缺如。
2.α儲存池病 由於α顆粒不能包裝及保留血小板第Ⅳ因子(PF4)、血小板球蛋白(β-TG)vWF、血小板凝血酶原敏感蛋白、纖維連接蛋白、因子V、高分子量的激肽原、血小板生長因子 (PDGF),導致血漿PF4、β-TG濃度升高，以及PDGF直接釋放進骨髓基質，導致骨髓纖維化正常或升高。血小板對凝血酶介導的聚集和釋放反應異常，但對膠原和ADP誘導的聚集反應不變。瑞氏染色血片上的灰色血小板常可提示診斷，確診多依賴電鏡觀察結果。
3.α及δ顆粒同時發生缺陷者稱為αδ儲存池病(αδ-SPD)，其中δ顆粒內容物的減少往往更嚴重，α顆粒內容物的減少為輕到中度，臨床及實驗室檢查類似δ-SPD。
4.阿司匹林樣缺陷：主要由於患者血小板的花生四烯酸代謝反應的異常。血小板顆粒內含的內源性ADP、ATP、血小板第3因子、第4因子均正常，但血小板釋放ADP功能障礙。可能因環-氧化酶(cyclo-oxygenase)先天缺陷而致血栓烷(TXA2)合成異常。因類似阿斯匹林的藥理作用而得名，屬於血小板聚集缺陷。這類患者血小板功能障礙主要表現血小板的聚集功能異常。
(1)環氧酶缺乏症：本病患者血小板由於缺乏環氧酶對花生四烯酸無聚集反應。
(2)血栓烷合成酶缺乏症：血小板在AIP、腎上腺素或環內過氧化物的作用下，TxA2的合成都有減少。確診要同時測定其他環氧化途徑的產物，血栓烷合成酶缺乏症隻影響TxA2合成。
(3)血栓烷A2(TxA2)反應缺陷症：患者的血小板對TxA2缺乏反應，TxA2有鈣離子載體的功能，TxA2缺乏影響細胞內鈣流的形成。
小兒血小板釋放功能缺陷性疾患的症状
一.臨床表現
輕、中度出血：表現為鼻出血、月經過多、外傷或手術後出血過多，無關節出血。少數出血重者可致死。
二.臨床分型
1.δ-貯存池病 患者的出血表現較輕，呈輕度至中度出血素質，表現為皮膚瘀斑、牙齦出血、鼻出血、月經過多，分娩時也易出血，但一般無關節和胃腸道出血。一部分患者同時合併其他缺陷，最常見於Hermanky-Pudlak症候群(HPS)和Chédiak-Higashi症候群(CHS)。
(1)HPS臨床上除出血症状外，表現為不同程度的眼和皮膚白化病，骨髓中有色素性巨噬細胞，網狀內皮系統溶酶體內脂質樣色素沉積，不同程度肺纖維化，感染性腸病以及出血性腹瀉等。
(2)CHS臨床上可有出血傾向，反覆感染，假性或部分性白化症。表現為眼和皮膚部分白化病，中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞及成纖維細胞內巨大溶酶體顆粒以及易患化膿性感染等。
(3)Wiskott-Aldrich症候群臨床表現為免疫缺陷、血小板減少和廣泛濕疹三聯征。出血常發生在出生後6個月，大多數死於嬰兒期。血小板的壽命縮短，血小板計數減少。血小板的大小僅正常的1/3，免疫缺陷累及細胞免疫及體液免疫。本病患者對多糖類抗原不能產生抗體，使機體易受肺炎鏈球菌和嗜血流感桿菌感染;由於T細胞異常易受病毒及真菌感染。出血通常發生在1歲以內，以後隨年齡增長出血症状減輕。除出血及感染等併發症外，約2%的患者可發生惡性腫瘤，如淋巴瘤和白血病等。另外，還可並發自身免疫性疾病，如關節炎、血管炎和自身免疫性溶血性貧血等。
(4)TAR症候群本病的臨床特徵是新生兒兩側橈骨缺失伴骨髓中巨核細胞減少或完全缺乏。患兒兩側橈骨均缺失而拇指多存在;也可伴有短肢畸形，如臂和腿的缺失，手足直接與軀幹相連;有的患兒肱骨和尺骨也缺失;約1/3的患兒還可有先天性心臟病，其中以Fallot四聯症和房間隔缺損最常見，少數患兒還可有小頭、小頜及其他畸形。患兒常對牛奶過敏。患兒一般出生時即可出現紫癜及瘀斑，有時出血嚴重，甚至發生顱內出血。
2.α-貯存池病 本病出血一般較輕。主要表現為輕度皮膚、黏膜出血，如鼻出血、皮膚瘀斑等。血小板數量正常或減少，但是血小板大小下一，可有大型、顆粒減少的血小板。
3.阿司匹林樣缺陷：臨床表現為自幼出現的皮膚、粘膜出血，一般較輕。血小板對ADP、腎上腺素聚集試驗只有第一(原發)聚集波，而無第二(繼發)聚集波。對花生四烯酸無反應。包括環氧酶缺乏症、血栓烷合成酶缺乏症、血栓烷A2(TxA2)反應缺陷症等。
診斷：
實驗檢查：血小板計數正常或輕度減少， 出血時間延長，血小板黏附降低，PF3降低，電鏡下血小板內α或δ顆粒缺乏或二者同時缺乏，血小板聚集試驗：血小板對ADP或腎上腺素的聚集試驗第一波正常，第二波顯著降低或缺如;對膠原的聚集亦降低，但在高濃度下正常是提示本組疾患診斷的關鍵。最後診斷時先要排除繼發性血小板釋放功能障礙，然後藉助檢測血小板顆粒內容物、電鏡等手段以確診。
小兒血小板釋放功能缺陷性疾患的診斷
小兒血小板釋放功能缺陷性疾患的檢查化驗
1.血常規 血小板計數正常或輕度減少，形態正常或是大小不一，平均直徑略有增加。血小板黏附降低。
2.出血時間延長，亦可正常，血塊回縮不良，凝血因子檢查正常。
3. 血小板α顆粒內容物PF4、β-TG、纖維蛋白原、vWF、凝血因子Ⅴ，纖連蛋白及TSP，緻密顆粒內容物S-HT、ATP、ADP 等檢測可辨別不同類型的缺陷。
4.血小板聚集試驗 加ADP或腎上腺素，ADP聚集第一相正常，第二相明顯減弱或無聚集，少數仍可正常;加膠原血小板聚集減低，但高濃度下可正常。
5.血小板電鏡檢查 血小板內α或δ顆粒缺乏或同時缺乏。 常規做B超檢查，明確有無肝脾腫大，其他視臨床必要而選擇。
6.血小板β-球蛋白(β-TG)和血小板第4因子(PF4)。參考值：6.6～26.2/L(ELISA法)β-TG和PF1是血小板的特異蛋白質，由血小板合成，正常人血漿含量甚微，其含量反映了血小板的功能狀態。減低見於先天性或獲得性貯存池病。
7.血栓烷B2(TXB2)測定：在先天性血小板功能缺陷性疾病，如環氧化酶缺乏症或服用抗血小板藥物時減低。
小兒血小板釋放功能缺陷性疾患的鑒別診斷
1. 其他遺傳性血小板功能缺陷：
(1)血小板粘附功能缺陷：如血管性血友病、巨型血小板病、膠原無效性血小板病。
巨大血小板症候群 本病為常染色體隱性遺傳病，外周血中血小板可減少伴有形態巨大的血小板，血小板黏附功能降低。常於出生後即出現皮膚粘膜出血。鼻出血、牙齦出血及月經增多常見，也可有消化道及泌尿道出血、創傷後出血增多。出血的輕重可有不同。
血小板型血管性血友病：患者自幼有皮膚粘膜出血，外傷後止血功能異常。血小板數量略減少但體積巨大，血小板膜GPIb質或量均異常。
血小板無力症 是常染色體隱性遺傳病，血小板對ADP等不產生聚集反應。患者多於嬰幼兒期發病，出血輕重不等，出血症状與血小板減少性紫癜一樣，為皮膚瘀點、紫癜或瘀斑，反覆鼻衄，外傷或手術後可出血不止。隨年齡增長，患者的症状或可減輕。
血小板促凝功能障礙：臨床表現可類似血友病，有自發性腹膜後血腫。
2.獲得性血小板功能缺陷 本病無家族史，有原發病如尿毒症、骨髓增生性疾病或用影響血小板功能的藥物史，原發病治癒後，血小板功能可恢復正常。
小兒血小板釋放功能缺陷性疾患的併發症
Hermansky-Pudlak症候群患者通常於30～50歲間死於肺纖維化、出血、結腸炎等嚴重併發症。
Chédiak-Higashi症候群並發高熱、肝脾和淋巴結腫大，嚴重胃腸道出血，溶血性貧血及低丙種球蛋白血症等。
Wiskott-Aldrich症候群年幼時可因顱內出血、感染而死亡，易受肺炎鏈球菌和嗜血流感桿菌感染;易受病毒及真菌感染。
TAR症候群患兒伴發兩側橈骨缺失，有的肱骨和尺骨也缺失，短肢畸形，有的患兒伴發先天性心臟病，還可有小頭、小頜及其他畸形。有時出血嚴重，甚至發生顱內出血。
除出血及感染等併發症外，可發生惡性腫瘤，如淋巴瘤和白血病等。另外，還可並發自身免疫性疾病，如關節炎、血管炎和自身免疫性溶血性貧血等。
貯存池病患兒常有不同程度的眼和皮膚白化病，不同程度肺纖維化，感染性腸病以及出血性腹瀉，易患化膿性感染等。
小兒血小板釋放功能缺陷性疾患的預防和治療方法
目前尚無有效的預防措施，有不明原因的出血傾向或是出血不止的應及早就醫，及早檢查確診。做好對於的措施。對本病患者應禁用影響血小板功能的藥物。包括阿斯匹林類退熱劑、非類固醇類消炎藥如消炎痛、保泰松、抗炎松、巴比妥類、右旋糖酐以及抗組織胺、阿托品和冬眠靈等。出血重者可輸新鮮血或血小板。
小兒血小板釋放功能缺陷性疾患的西醫治療
無根治方法，一般都是對症治療：局部出血時，可用壓迫止血。月經過多時用丙睾或避孕藥，缺鐵時補鐵。對嚴重出血者，要轉輸血小板(新鮮全血、含豐富血小板的血漿或血小板濃縮製劑)，最好採用同一供體的血小板濃縮物，應儘可能是HLA配型相合者。控制大量出血或進行手術時，必須轉輸適量血小板。拔牙後出血不止。治療採用輸注血小板。 腎上腺皮質激素及脾切除治療則無效。局部止血可用雲南白藥、止血粉、明膠海綿或凝血酶等。預後一般尚好。
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