小兒α-地中海貧血
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小兒α-地中海貧血(alpha thalassaemia)是由於α-珠蛋白基因的缺失或功能缺陷(點突變)而導致α-珠蛋白鏈合成障礙所引起的一組溶血性貧血，屬於地中海貧血的一種。地中海貧血也稱為「珠蛋白生成障礙貧血」，是由於一種或多種珠蛋白肽鏈合成受阻或完全抑制，導致Hb成分組成異常，引起慢性溶血性貧血。根據不同類型的珠蛋白基因缺失或缺陷，而引起相應的珠蛋鏈合成受抑制情況不同，可將地貧分為α-地中海貧血；β-地中海貧血，δ-地中海貧血、γ-地中海貧血及少見的β-地中海貧血；以前2種類型常見。均屬常染色體不完全顯性遺傳。
目錄 |
小兒α-地中海貧血的病因
(一)發病原因
小兒α地中海貧血屬常染色體不完全顯性遺傳。人類α珠蛋白基因簇位於16Pter -p13.3。每條染色體各有2個α珠蛋基因，一對染色體共有4個α珠蛋白基因。大多數α地中海貧血(簡稱α地貧)是由於α珠蛋白基因的缺失所致，少數由基因點突變造成。若僅是一條染色體上的一個α基因缺失或缺陷，則α鏈的合成部分受抑制，稱為α+地貧；若每一條染色體上的2個α基因均缺失或缺陷，稱為α0地貧。
1、α基因缺失：有以下4種不同程度(1～4個)基因異常：
(1)靜止型α地貧：缺失一個α基因組，則受控的α鏈的合成部分受抑制，屬於α+地貧。
(2)輕型α地貧：是α+地貧純合子或α0地貧雜合子狀態，它僅有2個α珠蛋白基因缺失或缺陷。
(3)中間型α地貧：血紅蛋白H病HbH病(HemoglobinHdisease)，是α0和 α+地貧的雜合子狀態，是由3個α珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者僅能合成少量α鏈，其多餘的β鏈即合成HbH(β4)。HbH 對氧親合力較高，又是一種不穩定血紅蛋白，容易在紅細胞內變性沉澱而形成包涵體，造成紅細胞膜僵硬而使紅細胞壽命縮短。
(4)Hb-Barts胎兒水腫症候群(HbBart』shydropsfetalis)，重型α地貧：是α0地貧的純合子狀態，其4個α珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全無α鏈生成，因而含有α鏈的HhA、HbA2和HbF的合成均減少。患者在胎兒期即發生大量γ鏈合成γ4(Hb Bart's)。Hb Bart's對氧的親合力極高，造成組織缺氧而引起胎兒水腫症候群。
2、α基因功能缺陷：是由於α基因核苷酸的「點突變」致基因功能缺陷。我國較常見的有3種：
(1)αConstantSpring(αcs)：為α2基因終止密碼突變，使α鏈延長為172個胺基酸，這種突變基因轉錄的mRNA不穩定，導致α鏈合成障礙。
(2)αQuongSze：為α2基因第125密碼子CTG(亮氨酸)突變為CCG(脯氨酸)，是一種高度不穩定的α珠蛋白，阻礙α1β1二聚體的形成，從而影響四聚體的合成。
(3)多聚腺苷酸(PolyA)信號突變：α1基因3′的添加信號由AATAAA突變為AATAAG，使成熟的mRNA減少，而致α鏈合成減少。廣東、廣西及四川等地的α地貧中，非缺失型佔35%～60%，余為缺失型。
(二)流行病學
地中海貧血在我國主要是在南中國，也就是兩廣地區(廣東，廣西)和海南比較多，以及周邊省份相鄰區域，比如湖南，江西，福建靠近廣東地區。另外，由於歷史人口遷移，四川，雲貴地區都比較多。
我們在八十年代做了一次小樣本的抽查，廣東省基因攜帶率大概在12%左右，其中α地貧的基因是在8%點，然後β地貧的基因的攜帶在3%左右。值得關注的是重型β地中海貧血病孩，因為這部分病孩必須靠輸血來維持生命。α地貧病孩重型通常是一出來就死了，輕型病孩不需要治療，中間型病孩也比較好治，所以對社會對家庭影響都不及重型β地中海貧血病孩。至於重型β地中海貧血的出生率，目前沒有一個準確的統計數字。按照基因攜帶率來估算的話，每年在廣東省內應該是幾百人，也就是幾百個家庭受累。因為這些患兒輸血就能活下來，如果他們正規治療越好，他們的生命期就越長。如果他們能平均活20年，那就等於廣東省內有上萬個家庭受累，如果他能活20年。這些小孩對家庭對社會都帶來了非常大的心理負擔，社會負擔和經濟負擔。
因為地中海貧血是一個遺傳性疾病，是跟人群相關，也可以說跟地理位置相關，因為地中每貧血多發於亞熱帶，在赤道緯度帶的這一地區，比如說中國的南部和東南亞國家，泰國，柬埔寨，越南啊，還有再往西邊走的話就是伊朗，伊拉克，巴基斯坦，印度，再往西邊走就是一些阿拉伯國家包括埃及，義大利南部等等，義大利南部多，北部少，就跟中國一樣的，南部多，北部少。地貧就是發源來這個緯度上面。
(三)發病機制
正常人α鏈參與HbA和F的珠蛋白肽鏈組成。α地貧患者由於各型α地貧中α基因缺陷程度不一，α-鏈合成減少至消失，未與α鏈結合的過剩的γ和β鏈量不同，從而產生不同程度的相應的四聚體；即γ4(HbBart』s)和β4(Hb-H)，這些四聚體是一種不穩定的Hb，易被氧化、變性、沉澱積聚形成包涵體，附於紅細胞膜上，損傷胞膜，可塑性降低，發生血管內或血管外溶血；受累珠蛋白肽鏈合成減少，導致Hb合成減少形成小細胞、低色素性貧血(每個細胞內Hb含量減少)。
1、靜止型α地貧：無臨床及血液異常表現。常因α地貧先症者家系調查或婚前、產前及新生兒臍血篩查時發現。出生時臍血HbBart′s佔1%～2%，3個月內消失。
2、輕型α地貧：本症無貧血或輕度貧血，感染或妊娠時貧血加重，輕度肝、脾腫大或無腫大。輕度小細胞低色素性貧血，血塗片紅細胞明顯大小不等、中央淺染、異形、偶見靶形等，變性珠蛋白小體陽性，紅細胞滲透脆性降低；臍血HbBart′s3.4%～14.0%，於年齡6個月內消失。本病須注意與缺鐵性貧血鑒別。
3、中間型α地貧：血紅蛋白H病HbH病(HemoglobinHdisease)，其臨床血液學表現比缺失型者嚴重。本病多於3歲內發病，最小者40天，可遲至青少年期。
小兒α-地中海貧血的症状
小兒α-地中海貧血可以分為以下幾個類型：
1、血紅蛋白H病：根據臨床特點及Hb電泳分離出HbH即可確診。有條件單位尚可進一步作基因診斷。依本病發病年齡，病情輕重等可分為以下3型：
(1)輕型：本型常見，兒童或青少年期發病，輕度或無貧血，輕度或無肝、脾腫大。原發病一般不需要特殊治療。感染和(或)氧化性藥物可誘發或加重溶血性黃疸，甚至「溶血危象」，類似紅細胞G6PD缺陷症臨床表現，應注意鑒別。
(2)慢性溶血性黃疸型：本型少見，輕至中度貧血，持續性輕至中度黃疸，輕度肝、脾腫大，感染和(或)藥物加重溶血，可合併膽石，高間接膽紅素血症，切脾後黃疸不消退。
(3)重型：多於嬰兒期發病，類似重症β-地貧，嚴重的慢性溶血性貧血，庫氏面容，脾腫大明顯，需依靠輸血維持生命。預後極差，新生兒存活率極低。新生兒期無貧血，HbBart′s含量25%，少量：HbH。
2、血紅蛋白ConstantSpring(HbCS)：是一種a鏈異常的血紅蛋白。因單純攜帶此種異常Hb的患者,臨床症状常不明顯,故不易被發現,但與其他異常Hb病(如HbH病)並存,症状加重時便較易發現。
(1)HbCS的雜合子狀態(即HbCS特性)：無血液學異常，或輕度貧血，紅細胞異常，小紅細胞症等。HbCS約0.01，HbA及A2均正常。HbCS若同時複合α地貧1(基因型為αCSa/--)時，其臨床表現和血象與HbH病相似。稱為CS型HbH病。使用pH8、6的澱粉凝膠電泳容易與HbA、HbA2、HbF等區分可來，由於量少，容易忽視。
(2)HbCS的純合子狀態：可有輕度低色素性貧血，有時發生黃疸，肝脾輕度腫大。紅細胞大小不等，有靶型細胞，MCH偏低，網狀紅細胞計數增多。HbCS0、05～0、06，微量HbBart』s，HbA2及F均正常，其餘為HbA。這種病例很少見。
3、HbBart』s胎兒水腫症候群:絕大多數於妊娠期30～40周(平均34周)時,胎兒死於宮內或娩出後短期內死亡。全身重度水腫，腹水，呈蛙腹，少數病例無水腫及腹水。重度貧血、蒼白、可有輕度黃疸，肝腫大比脾腫大明顯，可無脾大。可見皮膚出血點。胎盤巨大且粗厚、蒼白、質脆。依本症臨床特徵，肝腫大比脾腫大明顯，特徵性紅細胞形態及Hb電泳主要Hb為HbBart』s即可確診。
如果我們檢查一個貧血患者出現一個醫學上叫小細胞低色素的貧血，特別在南方，我們就要高度懷疑這個患者是不是地中海貧血，他可以是地中海貧血的攜帶者，也可以是地中海貧血的中間型或重型。攜帶者的貧血一般不太重，大概就比正常人略微低一點，但是重型，那就可以低得多，可以低到三到六克。
小兒α-地中海貧血的診斷
小兒α-地中海貧血的檢查化驗
一、實驗室檢查
1、中間型α地貧：血紅蛋白H病HbH病(HemoglobinHdisease)
(1)外周血象：貧血程度輕重不一，紅細胞(0.4l～4.06)×1012/L，Hb18～110g/L，網織紅細胞增加，範圍0.004～0.22(平均0.046)，偶有中、晚紅細胞。外周血塗片呈明顯紅細胞大小不等、淺染、異形、靶形和碎片。一般白細胞和血小板正常。
(2)HbH包涵體和Heinz小體生成試驗：HbH包涵體和Heinz小體生成試驗均陽性，含HbH包涵體紅細胞陽性率3.0%～100.0%，Heinz小體陽性細胞為30.0%～100%。
(3)異丙醇試驗：不穩定血紅蛋白在溶劑異丙醇中的穩定性下降，觀察是否出現混濁，以判斷是否存在不穩定血紅蛋白。正常結果為陰性。若結果為強陽性則提示病變。
(4)紅細胞滲透脆性：若脆性降低提示病變。正常紅細胞在滲透壓逐漸減低的溶液(如氯化鈉溶液)中表現有一定抵抗低滲(或低張)溶液的能力，也即抗張力強度，它與脆性相對。換言之，紅細胞抗張力越低就愈易溶血，也即是脆性越大。因此，紅細胞在低滲鹽溶液中出現溶血的特性，叫做「紅細胞滲透脆性」。
(5)血紅蛋白電泳：可見HbH，含量1.5%～44.3%，約76%複合HbBart′s含量(抗鹼比值計)0.12%～19.5%(平均4.6%±3.3%)；約13%複合HbCS，含量0.82%～6.80%。
(7)α-地貧基因診斷：方法主要有4種：①限制性酶切圖譜直接分析法。②限制性片段長度多態性(RLFP)間接分析法。③寡核苷酸探針(ASO)分析法。④聚合酶鏈式反應(PCR)基因診斷法：目前，對缺失型的HbH病基因多採用PCR法；對非缺失型者則常用PCR加等位基因特異寡核苷酸探針斑點雜交(ASO)，仍未知突變點者則用測序法明確。迄今發現的非缺失型突變點有16種，近有報導α2基因CDL24(C-G)突變。
(1)外周血象：重度至中度貧血，Hb30～110g/L(平均49～70g/L)，紅細胞(2.1～4.8)×1012/L，網織紅細胞0.038～0.48，有核紅細胞增加達76～522個/100白細胞。外周血塗片紅細胞明顯大小不等、異形、靶形，伴特徵性低色素性巨紅細胞。
(2)紅細胞HbH包涵體和Heinz小體生成試驗可陽性。
(3)紅細胞滲透脆性降低。
(4)異丙醇試驗陽性。
(6)血紅蛋白分析：HbBart』s含量70%～100%，HbPortland7.0%～25%，尚有少量HbH，無HbAl、HbA2及HbF，抗鹼Hb32%～76%(HbBart』s弱抗鹼性)。
(7)肽鏈分析：用高效液相層析(HPLC)技術檢測微量珠蛋白肽鏈生物合成水平，證實本症無α鏈。基因診斷證實無α鏈基因。
二、輔助檢查
骨骼X線檢查：骨髓腔增寬，皮質變薄和骨質疏鬆，顱骨的內外板變薄，顱骨骨髓腔增大，板障加寬，骨皮質間髓梁有垂直條紋，呈短髮狀改變。短骨由於骨小梁變薄而成花邊或嵌花樣間隔，以指骨及掌骨出現較早，長骨此質變薄而髓腔變寬，以股骨無端較明顯。
小兒α-地中海貧血的鑒別診斷
1、血紅蛋白H病： 本病須與β-地貧、紅細胞GbPD缺陷症、黃疸型病毒型肝炎、HS和缺鐵性貧血鑒別。
β-地貧：β-地中海貧血(簡稱β-地貧)是由於β-珠蛋白基因上多個位點突變導致肽鏈表達失衡而產生的單基因遺傳血液病(如Codon41-42,IVS-2nt654,TATA box nt-28等)，是我國南方發病率較高的遺傳病之一。基因診斷即可確診。
黃疸型病毒型肝炎：本病黃疸少見，黃疸輕至中度，輕度肝、脾腫大，切脾後黃疸不消退。肝功能檢查即可確診。
缺鐵性貧血：缺鐵性貧血(iron deficiency anemia, IDA)是由於體內缺少鐵質而影響血紅蛋白合成所引起的一種常見貧血。在紅細胞的產生受到限制之前，體內的鐵貯存已耗盡，此時稱為缺鐵。這種貧血特點是骨髓、肝、脾及其他組織中缺乏可染色鐵，血清鐵濃度和血清轉鐵蛋白飽和度均降低。典型病例貧血是屬於小細胞低色素型。
2、Hb Bart』s胎兒水腫症候群： 與新生兒同族免疫性溶血所致胎兒水腫鑒別，臨床特徵肝腫大比脾腫大明顯，特徵性紅細胞形態及Hb電泳主要Hb為Hb Bart』s，以此即可鑒別。
小兒α-地中海貧血的併發症
小兒α-地中海貧血可並發嚴重的慢性溶血性貧血，可發生溶血危象，重度貧血，骨骼改變，有庫氏面容，脾腫大明顯，需依靠輸血維持生命。黃疸、感染和(或)藥物可加重溶血，可合併膽石，有高間接膽紅素血症，重症胎兒可死於宮內或娩出後短期內死亡。全身重度水腫，腹水等。生長發育停滯，常並發支氣管或肺炎，並發含鐵血黃素沉著症，造成臟器損害，並發心力衰竭、肝纖維化、肝功衰竭等。
溶血危象：見於急性溶血，可有嚴重的腰背及四肢酸痛，伴頭痛、嘔吐、寒戰，隨後面色蒼白和黃疸，是由於溶血產物對機體的毒性作用所致，更嚴重者有周圍循環衰竭。由於溶血產物引起腎小管細胞壞死和管腔堵塞，最終導致急性腎功能衰竭。
脾腫大：脾大是重要的病理體征。在正常情況下一般摸不到脾臟，如仰臥位或側臥位能摸到脾臟邊緣應認為脾臟腫大。脾臟體積增大是脾臟疾病的主要表現。
小兒α-地中海貧血的預防和治療方法
積極開展優生優育工作，以減少/控制「地中海貧血」基因的遺傳。
1、婚前地中海貧血篩查，避免輕型地中海貧血患者聯婚，可明顯降低重型/中間型地貧患者出生的機會。
2、推廣產前診斷技術，對父母雙方或一方地貧基因攜帶者，孕4個月時，採集胎兒絨毛、羊水細胞或臍血，獲得基因組DNA以聚合酶鏈反應(PCR)技術對高危胎兒進行產前診斷，重型/中間型患兒應終止妊娠。
小兒α-地中海貧血的西醫治療
(一)治療
1、治療原則：輕型地中海貧血不需治療；中間型α地中海貧血應避免感染和用過氧化性藥物，中度貧血伴脾腫大者可做切脾手術。造血幹細胞移植(包括骨髓、外周血、臍血)是根治本病的惟一臨床方法，有條件者應爭取儘早行根治手術。
2、輸濃縮紅細胞
(1)低量輸血：單純的輸血或輸紅細胞最終導致血色病。中等量輸血療法，使血紅蛋白維持在60～70g/L。實踐證明，這種輸血方法雖然使重型患者有望擺脫近期死亡的威脅，但患者的生存質量隨年齡增長越來越差。相當一部分患者於第2個10年內因臟器功能衰竭而死亡。
(2)高量輸血：高量輸濃縮紅細胞的優點：①糾正機體缺氧；②減少腸道吸收鐵；③抑制脾腫大；④糾正患兒生長發育緩慢狀態。方法是先反覆輸濃縮紅細胞，使患兒血紅蛋白含量達120～140g/L，然後每隔3～4周Hb≤80～90g/L時輸注濃縮紅細胞10～15ml/kg，使Hb含量維持在100g/L以上。
3、鐵螯合劑：因長期高量輸血、骨髓紅細胞造血旺盛、「無效紅細胞生成」以及胃腸道鐵吸收的增加，常導致體內鐵超負荷易合併血色病，損害心肝、腎及內分泌器官功能，當患者體內的鐵累積到20g以上時，則可出現明顯的中毒表現，故應予鐵螯合劑治療。
1歲內使用鐵螯合劑，其副作用如骨骼畸形、生長抑制的發生率明顯升高，一般主張2～3歲後或患兒接受10～20次輸血後並有鐵負荷過重的證據，血清鐵(SF)>；1000μg/L，血清轉鐵蛋白完全飽和才開始除鐵治療。當前臨床廣泛使用的是去鐵胺(Deferoxamine，DFO)，劑量：20～50mg/(kg.d)，加註射用水或生理鹽水用攜帶型輸液泵每天(或每晚)腹壁皮下注射8～12h，每周連用5～6天。用藥前後應作SF、尿鐵的監測。若SF>；3000μg/L或者有鐵負荷繼發心臟病時，可予DFO50～70mg/(kg.d)持續24h靜脈滴注。
使用鐵整合劑時加用維生素C口服可增加尿中鐵的排泄量1倍。但維生素C可將鐵從儲備部位動員出來並通過氧化代謝間接影響心肌細胞，故在重度鐵負荷時不宜使用大劑量維生素C，一般每天口服100～200mg。在停用DFO期間也不應堅持服維生素C。
長期使用DFO一般無明顯的毒副作用，注射局部反應、皮疹、疼痛，無需停藥。但鐵負荷輕者使用大劑量DFO可出現白內障、聽力喪失、長骨生長障礙等，應引起臨床重視。Johon等對47例地貧患者接受DFO治療的毒副作用研究發現，DFO大劑量與SF<；2000μg/L是引起DFO毒性的兩大危險因素，提出治療指數(TI)，即平均每天DFO劑量(mg/kg)除以血清鐵蛋白濃度(μg/L)，可指導臨床給藥，當TI<；0.025時，一般無毒性。
近十年來，國外一系列新型口服鐵螯合劑如defefipone(L1)、多價陰離子胺(thepolyanionicanine，HBED)，多價氮替代物(thesubstitutedpolyazacompounoxTRcoll)、PIH等相繼問世，在動物實驗中已證實長期服用能有效地降低機體鐵負荷，但只有L1試用於人體。通過高量輸血與除鐵治療可維持患者正常生長發育及達到正常人的生活質量及壽命，但必須終身承受沉重的經濟負擔，可能的輸血相關合併症及心理負擔。
4、造血幹細胞移植(HSCT)：HSCT、是當前臨床上根治本病的惟一方法。HSCT包括骨髓移植(BMT)、臍血移植(UCBT)、外周血造血幹細胞移植(PBSCT)和宮內造血幹細胞移植(IUSCT)。迄今，全世界已成功開展HSCT1200例，其中BMT達1000餘例，PBSCT10例，UCBT約30例，IUSCT2例。研究發現，重型地貧的HSCT有其自身的特點。
(1)受體的選擇：①分為3類：移植前病者3個危險因素評分標準將其分為3類：Ⅰ類：零分，Ⅱ類：1～2分，Ⅲ類：3分。②危險因素評分：A.去鐵胺應用史：「0」分為規則使用，即經1次規則輸血後18個月開始，每周至少5天，皮下輸注持續8～10h。「1」分為不規則使用，未達上述任一標準。B.肝大：「0」分為肝活檢無纖維化。「1」分為纖維化。BMT效果順序為Ⅰ>；Ⅱ>；Ⅲ類；無病存活率分別為85%、80%、53%，纖維化及鐵負荷是重要危險因素。
(2)供體選擇：①血緣相關HLA全相合的供體：同胞HLA相合供體BMT可治癒80%的重型β地貧，但僅25%～30%患者可找到HLA相合的家系成員供體。作者等自1998年1月國內首例親屬UCBT治療地貧取得成功以來，至今共完成HSCT12例，植入率83.3%，5年無病存活率(EFS)58.3%。②血緣相關HLA不全相合(包括同胞、雙親)或單倍體相合供體。Polchi等報導18例患者BMT後生存率及無病生存率分別為58%和26%，排斥率41%，總病死率44%。Gaziev等報導29例結果：植入率44.8%；排斥率55%，相關病死率34%。因此，找不到HLA相合供體，且無法接受輸血及去鐵治療者，才考慮進行此類移植。③非血緣相關(UD)供體：Dihi報導3例地貧UD-BMT，1例植活，1例回復地貧狀態，1例死於移植物抗宿主病(GVHD)；Miano報導8例，4例成功，3例排斥，1例死亡。發生排斥是此類移植面臨的主要問題。1996年Touraine等用胎肝造血幹細胞宮內移植治療2例宮內確診為地貧胎兒，1例死亡，1例生下無病生存已達4年久。但Monni等用父親骨髓CD34細胞經胎兒腹腔注射治療1例胎齡為10周的重型B地貧胎兒未獲成功。目前IUSCT成功所需單個有核細胞數、移植的最佳胎齡、植入後的狀態等尚需進一步深入研究。
國際上都在進行研究，實際上地中海貧血是單基因疾病，是研究最透徹的。但是動物的實驗都在做，臨床的實驗目前沒有成功的。
(二)預後
α-地中海貧血、HbBart胎兒水腫症候群，常發生早產、死產或生後不久死亡。靜止型、標準型預後好，HbH病正確處理亦預後較好。
小兒α-地中海貧血的護理
其實輕型地中海貧血人士的身體健康在日常生活中基本上與正常人沒甚麼分別，既沒特別要避忌的東西，亦無需進食「補血」的藥物或食物。相反，重型及中型貧血患者對以下的問題宜加以留意。
不要亂吃藥物
不少藥物，包括中藥、西藥及坊間成藥都會對中、重型貧血患者溶血情況加劇，出現更嚴重的貧血和黃疸現象。因此當感到不適時，應找註冊醫生，說明本身是中、重型貧血患者，索取適當的藥物，切忌亂吃中藥或西藥。
此外，由於不少所謂多種維他命或「補血」藥都可能含有鐵質，地中海貧血病人亦不宜進食此類藥物以避免過量吸收鐵質。
保持均衡飲食
一般來說，地中海貧血病人只需有均衡飲食，不需特別進食所謂「補血」食物。反之，一些含鐵質量高食物如肝臟、牛扒、菠菜、蘋果等，應適量而不宜過量進食。
保持適量運動
適量的運動是保持健康所必須的，家長們不應擔心貧血會令病人體弱而限制他們的運動量。其實，運動量的多少，病人會因應本身的體能而自我調節，當感到疲倦時便會自動休息。再者，在定期輸血的治療下，重型貧血病者的體能不應特別虛弱。然而當併發症如心臟衰竭形成的時候，病人便應避免劇烈的運動。
病向淺中醫
切除了脾臟的患者，由於對細菌的抵抗力減弱，遇上發熱不適時，應儘快看醫生，以免病情惡化。
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