醫院藥學/前體藥物製劑
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前體藥物製劑（pro-drugpreparations）是將一種具有藥理生活性的母體藥物，導入另一種載體基團（或與另一種作用相似的母體藥物相結合）形成一種新的化合物，這種化合物在人體中以過生物轉化（酶或其它生物機能的）,釋放出母體藥物而呈顯療效，這些化合物大多成復鹽（或絡鹽、酯類等）形成存在。近年來，在創造新藥物製劑過程中發現，有一些確有良好療效的藥物，由於它們的理化性質不符合要求，（如溶解度太小，甚至在一般注射劑中根本不溶解，或即使溶解但達不到所需的濃度等）或穩定性和吸收必不夠理想，或有剌激性，不愉快嗅味，或有嚴重的毒副作用，以致無法用於臨床，甚至被淘汰。有時需要延長時間藥物的作用時間，延緩耐藥笥的產生的時間，或製成靶向性製劑等等。為了克服以上這些缺點或達到級釋靶向或延緩耐藥的目的，可通過製劑加工或對其化學結構進行適當的改造（這些結構改造工作大多也在製劑配製過程中進行），使母體藥物的理化性及狀其在機體內的運動過程（如吸收分布，代謝、排泄等）都有所改善。前體藥物製劑的作用特點，綜合有以下幾個方面：
（一）產生協同作用，擴大臨床應用範圍；將兩個母體藥物，結合前體藥物，給藥後在抗體分解成原業的兩個母體藥物，由於合併應用所出現的協同作用，往往使療效增強，臨床應用範圍也擴大了。如紅霉素與卡那黴素的聯合抗菌譜，抗微生物感染藥物的銀鹽中磺類藥物如SN、ST、SD、SM2、SPP、SPP、SIZ、SMD等。抗生素如青黴素類，先鋒黴素I、粘菌素等，搞結核如PAS等均能電銀鹽，除了增吧這些藥物本身的抗菌效率外，並有收斂作用。但銀鹽成本較貴且製劑受氧化後由於Ag2O的生成易變黑，故近年來國外用鋅鹽代替銀鹽，不僅本低廉，且效果更加。ATP金屬絡化物Mn2＋ATP（M）＝Mn、Ni、Cu、Zn、Th、Sr、Ca用作腦血管擴劑同時能增強腦細胞代謝作用。
（二）改善藥物吸收，提高血藥濃度藥物療效是作用部位上藥物濃度的函數，而作用部位上的藥物濃度直接與血液濃度有關，血液濃度又與藥物吸收、分布、代謝、排泄等體內運轉過程有密切關係。所以改善藥的吸收，就能提高血藥濃度，使達到有效的血藥濃度，因此，作用的出現也更為迅速。如水紀酸膽鹼（CholineSalicylate）或稱速效阿司匹林，作用比阿司匹林強5倍，口服血藥濃度高峰在10分鐘內達到，而同樣劑量的阿司匹林需120分鐘；二者毒性相似，但水楊酸膽鹼對胃無剌激性，不會引起胃出血等不良反應。
潘生丁磷酸腺苷酸是潘丁與嘌呤核苷酸生物結合成的分子化合物，在消化道中吸收好。增強了潘生丁的護冠作用，而且也加強了核苷酸對心肌作用。製法：取潘生丁8g，溶於甲一二烷混合溶劑中，加入5.84g酸腺苷酸的水溶液200ml。混合，生成1：1的潘生丁5』肌苷酸（C34H54N13O11P）,m.p.161-174℃及潘生相5』烏苷酸（C35H53N12O12P）,m.p.163-173℃(C34H54N12P)m.P.168-177℃。
（三）延長作用時間凡水溶性藥物製成難溶性的前體藥物後，使其在給藥部位緩緩釋放達到延長作用時間的目的。如氟奮乃靜的鹽酸鹽用於口服或肌仙注射，藥只能維持一天，如製成瘐酸脂或葵酸脂，再配製成油注射液，肌注後藥效持續時間分別為2周和4周，阿糖胞苷缺乏脂溶性，不穩定，排泄快，需長期靜注，如製成5棕櫚酸脂或5-苯甲酸脂則其抗癌活性比母體藥物更強，給藥濃度穩定，藥效持久。胰島素右旋糖酐複合物，是一種胰島素的藥物前體具有緩釋作用，繫到右旋糖酐（平均分子量70，0000）1g溶於0.1MNaHCO3，在3℃CP10.4-10.6與BCN作用10分鐘，反應液傾入丙酮中，分出沉澱物，再分散於0.1MNaHCO3中，在3℃與PH9時中入胰島素40mg攪拌24小時，傾於丙酮中，用分子篩（Sephadex-D25）過濾，得胰島素右旋糖酐複合物0.6g配成含胰島5g/ml溶液用小鼠作降糖試驗時證明具有持久的降糖作用。另一專利胰島素右糖酐複合物的製法，系取胰島素或其金屬鹽類與右旋糖酐的配比為0.005－0.05：1在PH45－95的緩衝液中，在0－25℃攪拌24小時，使作用成復鹽，然後在作用液中加入丙酮以沉澱復鹽。此水溶性的復鹽效價比一般胰島素製劑高。
（四）降低毒副作用將兩種藥物結合成前體藥物，有時可降低藥物單獨作用時所產生的毒副作用。如氟滅酸是一種合成的非甾體鎮痛抗炎藥，常用其鈉鹽或鋁鹽，口服鹽治療關節炎、風濕痛等，但常引起輕度噁心、厭食和胃腸障礙。如與鹼性胺基酸結合成氟滅酸精氯酸鹽，能改善對消化道的副作用。氟滅酸與吡多辛（VB6）結合成鹽，則前者的毒性大為降低，有些抗菌藥物單獨大劑量應用時易引起腎功能及神經等損害。製成復鹽後，相對的減少了用量，就能避免臨床出現的中毒症状。用阿黴素14辛酸酯（AdriamycinOctanoate）給藥，發現改變了阿黴素在小鼠心臟中的分布，但其細胞毒性作用則與原相似。鏈黴素與甘草酸或硫酸軟骨素結合成復鹽稱鏈霉毒素甘劃鹽酸（Streptomycinglycyrrhizinate）與鏈黴素硫酸軟骨素鹽（Streptomycincondroitiate）均能降低鏈黴素對第八對腦神經的毒性，作者曾採用離子交換法將流酸鏈黴素溶液通過陰離子交換樹脂（＃717），交換液中含鏈霉鹼溶液中至PH6.5左右，用液壓濃縮至一定濃度後，測定鏈黴素效價，分裝青黴小瓶中，冷凍乾燥，即得鏈黴素甘草酸鹽（I）與硫酸軟骨鹽（II），用小白鼠作用急性毒性試驗，尾靜脈注射LD（I）為93／μ/g（II）為1152／μ/g而對照組（鏈黴素硫酸鹽）為651.3μ/g。
（五）增加藥物的溶解度藥物的溶解度在藥物代謝動力學，化學穩定笥以及藥物處方設計等方面都是一具重要的因素，對藥物在體內吸收的速度起著決定性作用的影響，這對難溶笥藥物更為重要。為了加快藥物的溶解速度，通常在製成某種制製劑時，採用加入助溶劑與增溶劑,或將藥物微粉化，或製成固體分散物（加PEG6000等），或改變其結晶形態等措施，亦有採用將藥物製成前體藥物辦法，就是在藥物母體上導入親水基團或製成某種復鹽，以達到增加藥物溶解度的目的。常見的例子，如將難溶性的地塞米松製成某種復鹽，維生素B磷酸酯，維生素K製成亞硫酸氫鹽加成物等前體藥物，都能使藥物的溶解性得以改善。茶鹼（水中溶解度20℃時為1：1800）與環乙稀氯基磺酸作用製成絡鹽，在水中最高濃度主可達13.46％。阿司匹林賴氯酸鹽系用阿司匹林與鹼性氯基酸（克分子量比為1：1）相互制之。為白色粉末，可供配製注射液。阿司匹林在水中溶解度很低（0.3%），製成氯酸牙可大大提高其溶解度（740％）。使只能腸道藥的阿司匹林有了新的給藥途徑（可製成注射用阿司匹林）且具有更為強烈的鎮痛解熱作用。本品可代替麻醉性的鎮痛藥品（如度冷丁等）本品可供肌注或靜滴。適應症：用於關節痛、癌腫痛、血管痛（動脈炎、靜脈炎）、膽絞痛、腎絞痛、慢性胰腺炎、帶狀皰疹等，其他如外科和各種疼痛，小手術前予先給藥，均有一定止痛效果。注射用凍乾粉的處方：
甘氯酸0.1g
分裝於小瓶中（使用時用5注射用水溶解的PH為5.5±0.5）。乙醯水楊酸賴氯酸鹽的結構式如下：
從小鼠糞便中紅血球計數證明，乙醯水楊酸賴氨酸鹽為正常計數的2倍，而純阿司匹林則為7.5倍（二者口服劑量均為350mg/kg體重）。肌注乙醯水楊酸賴氨酸鹽（100－200ml）在糞便中亦末增中紅血不數人與小鼠口服（劑量200－400mg/kg體重）後的吸收量乙醯水楊酸賴氨酸鹽比純阿司匹林大3倍。以上列實驗證明乙醯水楊酸賴氨酸不僅容易吸收而且口服後對胃腸道無剌激。
（六）增加藥物的穩定性有些藥物口服後，由於藥物經消化道，肝臟或進入血液中，到胃腸道PH的影響，消化道微生物的作用以及消化道肝臟和血液中酶類的作用，使轉移到作用部位的母體藥物量不足，或在消化道吸收不良，因此不能達到預期的療效。有些藥物由於本身理化性質的關係，在製備貯藏過程中容易分解變質，以致喪失活性。欲增加藥物的穩定性，採取製成前體藥物的方法，亦是近代製劑學上常用的方法。
（七）改變藥物的剌激笥與不快嗅味有些供口服的藥物，由於帶有不快嗅味或對粘膜剌激性病人吞咽困難，亦可用製成前體藥物方法加以克服，如氯黴素製成棕櫚酸酯後，變成無味氯黴素可供配製兒童服用的口服製劑，口服後在消化道內易被水解，生成氯霉，然後吸收至血液中，顯療效。氯黴素製成1半琥珀酸酯鈉鹽，可改善注射時的剌激性。常用的催眠及抗瓊藥水合氯醛（用作長時間用安眠藥，約6-8小時）對胃腸道粘道膜有剌激性，而且可以配製適當的固體劑型如栓劑等。
（八）可製成靶向性製劑某些抗癌藥物製成前體藥物，給藥物後能使抗癌藥物向靶細胞定位，其原理：因癌細胞比正常細胞含濃度較高的磷酸酯酶,如將抗癌藥結構中的羥基磷醯化，則可促使抗癌藥物在癌細胞部位特異地蓄積，如已烯雌酚與二醇的羥基經磷醯化製成已烯酚雙磷酸酯比正常組織高約4倍，使前體藥物更易水解釋放母體藥物而顯效，而且抗癌藥磷醯化後，不僅增加水溶性，而且保護羥基避免氧化，使療效提高。
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