異染性腦白質退化症

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異染性腦白質退化症 (Metachromatic leukodystrophy)
分類系統及外部資源
腦硫脂
ICD-10	E75.2
ICD-9	330.0
OMIM	250100
DiseasesDB	8080
MedlinePlus	001205
eMedicine	ped/2893
MeSH	D007966

異染性腦白質退化症(Meta-chromatic leuko-dystrophy、MLD，亦稱:異染性腦白質營養不良、芳香基硫酸酯酶A缺乏症<Arylsulfatase A deficiency/ARSA>、Greenfield's disease)為一種溶酶體貯積症(lysosomal storage disease)，將MLD的神經纖維切片以結晶紫染色結果不呈紫色而呈黃褐色、故名之"異染性"(meta-chromatic)，一般歸於腦白質營養不良(leukodystrophies)的類別、同於鞘脂類代謝障礙(sphingolipidoses)，因其影響神經鞘脂質(sphingolipids)的代謝。而腦白質營養不良影響髓磷脂的"生長"和/或"發展"，而"脂肪"的被覆是作為周圍神經纖維的"阻隔體"(insulator)貫穿整個中樞和外周的神經系統。MLD亦涉及腦苷脂的積累。^[1][2] 異染性腦白質退化症、如同大多數的"酶缺陷"(enzyme deficiency)一般，存有「常染色體隱性遺傳模式」。^[2]

目錄 1 原因 2 遺傳學 3 發病率 4 症状和MLD形式 5 治療方法 6 臨床試驗 6.1 骨髓和幹細胞移植療法 6.2 基因治療 6.3 酶替代療法(ERT) 6.4 底物減少療法(SRT) 6.5 自然史研究 7 參見 8 注釋 9 外部連結 10 參考來源

原因

MLD是因染色體#22q13.31ARSA基因之缺失，直接導致芳香基硫酸酯酶A(Arylsulfatase A)的缺乏所引起，^[3] 並且通常其特徵在於"酶的活性"不足人體所能控制的10％。^[4] 如果沒有這種酶，腦硫脂(sulfatide)在身體的許多組織中積聚無法分解，最終會破壞神經系統的"髓鞘"(myelin sheath)。髓鞘是一種脂肪覆蓋體，作用是保護神經纖維。沒有髓鞘，在大腦的神經(中樞神經系統-CNS)及外周神經(外周神經系統-PNS)的控制功能，其中包括肌肉的移動等活動，就"不再正常地運作"。最近的一項研究主張"腦硫脂"不完全對MLD的症状負責，因為MLD是無毒的。有人已提出"溶血腦硫脂"(溶血硫腦苷脂/lyso-sulfatide)由於其體外細胞毒性的作用而引起MLD。而"腦硫脂"已去除它的醯基、因之不完全會激起MLD病症。^[5]

遺傳學

MLD為一種「常染色體隱性遺傳模式」。在"每個出生嬰兒"的繼承機率如下：

• 如果父母雙方都是"帶原者"：
  • 25%(1/4)的小孩將會有此病症。
  • 50%(2/4)的小孩將會成為帶原者(不過不會受到感染)。
  • 25%(1/4)的小孩將不會有MLD -- 未感染的小孩不會成為帶原者。
• 如果父母只有一方"感染"，而另一方"沒有感染MLD"：
  • 0%(0)的小孩將會有此症状 -- 父母只有一方受到感染，另一方總是遺傳正常基因。
  • 100%(4/4)小孩將會成為帶原者(不過不會受到感染)。
• 如果父母只有一方為帶原者，而另一方沒有感染MLD：
  • 50%(2/4)的小孩將會成為帶原者(不過不會受到感染)。
  • 50%(2/4)的小孩將不會有MLD -- 未感染的小孩不會成為帶原者。

除了這些遺傳模式出現繼承機率外、還存有一種「偽-缺乏症(pseudo-deficiency)」，影響到7％-15％的人口。^[6][7] 有"偽-缺乏症"的人沒有任何MLD的問題，除非他們也受到感染。以目前的診斷測試分析、"偽-缺乏症"呈現出"低酶"的水平，但"腦硫脂"的運作正常、因此MLD症状不存在。這種"偽-現象"造成"傳統的檢查法"到"新生兒篩查法"(Newborn Screening)嚴重的誤判，因此"更新的篩選法"也正在研發。

欲了解更多信息，請參見隱性基因和顯性關係等條目。此外，也可諮詢<MLD基金會>的MLD遺傳學網頁。

發病率

估計"異染性腦白質退化症"在全世界人口中的發病率分布在<1比40,000>至<1比160,000>之間。^[8] 有更高的發病率發生在"特定的遺傳隔離群體"(certain genetically isolated populations)里、如<1比75>的以色列哈巴尼猶太人(Habbani Jews、從阿拉伯南部移民到以色列的一小群猶太人)、<1比2,500>在美國納瓦霍族保留地的西部地區，以及<1比8000>在以色列的阿拉伯群體里。^[8]

症状和MLD形式

如同其他許多會影響"脂質代謝"(lipid metabolism)的遺傳性疾病一樣，MLD也有多種病發期的MLD形式，如嬰幼兒後期、青少年兒童期，及成人期。

• 在"嬰幼兒後期"的MLD形式，這是MLD的最常見的病發期(占病症人口的50-60％之間)，受感染的嬰幼兒在出生第一年後行走困難，病發期通常分布在出生後15-24個月之間。^[9] 發病症狀包括肌肉萎縮及無力、肌肉強直、發育遲緩、視力逐漸喪失、導致失明、抽搐、吞咽障礙、癱瘓和痴呆。孩子可能會轉為昏迷。未及時治療，多數患有這種形式MLD的孩子會死於5歲左右，通常會更快。
• 青少年兒童期的MLD形式(發病於3至10歲之間)，通常開始於學校的表現落後、智力減退、痴呆、或一些精神症状出現，病發的症状相似於"嬰幼兒後期"，但病情發展較慢。死亡年齡為"變數"(variable)，但通常介於症状發作期的10歲至15歲之間，然而有些青少年可以繼續存活至發病後數十年或更長的時間。
• 成人期的MLD形式，通常在16歲後因精神紊亂或失智漸增等之症状顯現之後開始MLD的病發。成人MLD的病情發展比"嬰幼兒後期"和"青少年兒童期"的MLD形式較慢，往往病情可以拖延至十年或更久。^[10]

安寧療法可以對MLD症状有許多幫助，通常可以改善生活品質和延長壽命。

帶原者和他們的家人相比之下呈現"低酶水平"("正常的酶水平"因家庭而異)，不過即使是低酶水平仍足以處理身體的"腦硫脂積累"現象。

治療方法

由於神經系統髓鞘的缺損在時下的醫學治療上屬於不可逆性，故而目前還沒有確切的治療或治癒MLD的方法，僅能針對MLD病狀做改善、或安寧性治療。"較長的青少年"或"成人"開始發病及"嬰幼兒後期"的患者在症状顯示後接受治療，會拘限於疼痛和病症處理等之問題。在症状前期之"嬰幼兒後期"的MLD患者，以及那些青少年或成年MLD患者，要麼出現"症状前期病徵"或者顯示"輕度至中度的症状"；而對於可選擇骨髓移植(包括幹細胞移植)的患者，目前正在研究，看它是否可能讓MLD的症状進展放緩、或停止MLD在中樞神經系統中的症状進展。然而，結果顯示MLD的症状進展在周圍神經系統一直沒有顯著的放緩，而這些長期治療的效果好壞參半。

幾個未來的治療方案，目前正在進行研究。這些措施包括基因治療、酶替代療法(Enzyme replacement therapy/ERT)、底物減少療法(Substrate reduction therapy/SRT），及"潛在性酶增強療法"(potentially enzyme enhancement therapy/EET)等。

一組國際研究人員及基金會在2008年組成國際MLD註冊單位創建和管理創用CC資源庫，包括MLD的自然史(NHS)基礎。該組織包括科學，學術和工業資源。然而、之後註冊單位從來沒有開始運作。^[11]

臨床試驗

骨髓和幹細胞移植療法

• 多次試驗正在進行中，以不斷提高療程效益和降低骨髓和造血幹細胞移植的風險。"臍血(cord blood)移植"和"降低製備程序"正在研究中。

基因治療

主條目：基因治療

目前正在研究兩種不同的基因療法、以之來治療MLD病症。

• 基因治療與自體(Autotransplantation)幹細胞移植 -- 義大利的研究人員在"聖拉斐爾特勒松"研究院(San Raffaele Telethon Institute)測試"結合基因治療幹細胞移植"的新方法。^[12] 計劃為招募MLD患者進行"第I/II期"的臨床試驗、時程自義大利當局2010年3月24日批准後正式啟動。最初招募的試驗組為8名MLD患者，計劃完成於2013年三月中旬。該試驗是測試"自體"(Autologous blood donation、利用患者自身的細胞)的造血幹細胞移植(HSCT)機制、在經由"血細胞路徑"(route of the blood cells)將"基因修飾"(genetic modification)過再傳送<"超治療"(強調性質)的"芳香基硫酸酯酶A"(ARSA enzyme)>到達"神經系統"後之有效性和安全性的評測。即利用患者自身的"幹細胞"(stem cell)與基因來修正，應該可以減少或消除"嫁接"(graft)對於"宿主"(host)的併發症。並且能夠對於出現在MLD病患身體里的ARSA提供長期的解決方案。在"標準試驗"(bench)及動物試驗下均顯示出正向成果。研究人員在2013年7月公布二年來第一批3名患者的療程成效。結果被認為有研發潛力。^[13]
  • 入選標準為呈現"前期症状"之"嬰幼兒後期"的小孩，及呈現"前期"和"早期"症状的青少年。查看入選標準及試驗協定在這兒。^[14]
  • 該試驗是在義大利米蘭的單一中心進行。所有費用都由研究人員支付。這是一項為期3年的研究。在2013年3月，八名初級試驗患者的最後一人開始接受治療。而且一項關懷體恤的探訪活動正在進行。（2013年3月）
• 腦基因治療 -- 在2013年的三月下旬於巴黎開始招募"第I/II期"臨床試驗病患、進行"腦基因"(Intracerebral Gene Therapy)治療的臨床試驗，其中特殊的"向量體"(vector)載送"基因修飾過的材料"直接注射到大腦中的十幾個地點。希望"修正過的細胞"來製造"酶"然後擴散到大腦的周邊地區。在實驗室的延伸工作及一些令人鼓舞的ALD研究，提供了這項試驗的依據。
  • 招募5個年紀較大的小孩、年齡介於4歲及6歲之間、進行為期兩年的研究。
  • 必須在過去的12個月里第一次出現過症状。
  • 附加的試驗入選標準和資訊可以在這兒找到

酶替代療法(ERT)

主條目：酶替代療法

• 希雷修曼(Shire Human)基因療法(希雷HGT)為英國希雷PLC的一個部門，2012年1月開始為它們的鞘內注射(脊髓腔內注射/IT)"HGT-1110ERT產品"之臨床試驗^[15]招募病患。^[16]
  • 入選標準
    • 第一次症状出現在2歲半之前、而目前為7歲或年齡更小的幼兒。
    • 在門診走廊 -- 只用一隻手扶著能夠走10步。
    • 額外的臨床試驗資訊和入選標準，可以在MLD基金會網站這兒，及在臨床Trials.gov網站上找到。
  • 這次臨床試驗為期38周、18個兒童以三種不同的劑量分組，且分散在多個地點進行。"不治療"(no treatment)安慰劑組從2012年6月的試驗里刪除^[17]
  • 患者必須到五個試驗地點之一進行每間隔一周的酶注射：丹麥哥本哈根，法國巴黎，德國蒂賓根，澳大利亞雪梨，或巴西阿雷格里港。而阿根廷的"德爾基"(Derqui)正等待批覆。
  • 2013年12月被批准開始從一個新的供應商獲得一個新的"鞘內注射埠口"(intrathecal port)。更詳細資訊請參見MLD基金會網頁。
  • HGT-1110ERT在歐洲^[18]和美國^[19]均是"孤兒產品"(orphan product)狀態。
  • 歷史: 希雷在2010年暫停"元酶靜脈ERT"(Metazyme intravenous ERT)產品的開發。在2008年從賽門艾克(Zymenex)(由"希雷"收購後更名為HGT-1111)收購時它只是一個臨床試驗，在歐洲的"第I/II期"臨床試驗之後它被證明不具有足夠的功效。最初的研究2008年9月完成，而且伴隨著"停止供應產品給試驗參與者"的擴展研究於2010年10月完成。^[20][21]

底物減少療法(SRT)

主條目：底物減少療法

• "白莫林南方公司"(Biomarin South、於2013年1月被"白莫林"收購之前屬於拉凱隆(Zacharon)公司)在美國聖地亞哥已經啟動了"溶酶體貯積症"(Lysosomal storage disorders/LSDS)的藥物研發計劃。這個計劃是基於使用檢測來量測"腦硫脂積累"(sulfatide accumulation)程度，也是為藉由"培養過的纖維細胞"(cultured fibroblast)來作為研究和開發MLD"小分子藥物"(small molecule drug)的方法。(此方法不同於其他的方法像是由所測得的酶活性來研發有效性藥物) 至2011年7月、拉凱隆(Zacharon)公司已先開始進行化驗分析工作，主要是為了"溶酶體貯積症"而進行藥品研發，如此他們可以被聘僱來研究和開發MLD的藥物。(2013年3月)
• "庫珀健康系統"(Cooper Health System、紐澤西州)在2009年贊助治療MLD之臨床試驗，以確定"維生素K拮抗劑"(華法林)的安全性和有效性。眾所周知所發表的報告顯示SRT是沒有什麼成果。^[22] (2013年3月)

自然史研究

主條目：自然史研究

• 自2012年11月起，"自然史的研究"(NHS)已經在賓夕法尼亞州匹茲堡進行。
• 一項單獨的，不同的NHS計劃於2014年1月在華盛頓特區推出。

按此了解更多資料(目前為2014年2月)

由MLD基金會提供研究和臨床試驗的更新資訊

參見

注釋

外部連結

本文的某些部分是來自美國神經學疾病與中風研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)的公共領域文章：

• NINDS Metachromatic Leukodystrophy Information Page [2009-06-07]. 

MLD 特定的全球性組織:

• MLD Foundation

染性腦白質營養不良及溶酶體病組織:

• Australian Leukodystrophy Support Group (Australia)
• Bethany's Hope (Canada)
• ELA, The European Leukodystrophy Association
• The Evanosky Foundation
• Hide & Seek Foundation for Lysosomal Disease Research
• New Zealand Organisation for Rare Disorders
• The Stennis Foundation

進一步參考資訊

• 有關MLD的進一步信息、治療、遺傳學，和當前的研究項目可以參考如下列之網站:
  • Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Benefits Metachromatic Leukodystrophy
  • The Evanosky Foundation
  • MLD Foundation
    • MLD-101 ... A layperson's guide to MLD
    • Updates on current MLD research & clinical trials
    • Contact other families and support
  • The Stennis Foundation
• 其它參考連結:
  • 財團法人罕見疾病基金會(Taiwan Foundation for Rare Disorders/TFRD)
  • Biomarin
  • Shire HGT drug development pipeline
  • 2008 eMedicine article about MLD by Ikeda & Moore of UCLA and Steiner of OHSU
  • NIH/GeneReviews overview of MLD written by Arvan Fluharty of UCLA (updated August 2011)
  • OMIM entries on ARSA Deficiency

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參考來源

• 維基百科-異染性腦白質退化症

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