小兒脆性X染色體
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脆性X染色體即脆性X症候群(fragile X syndrome，FXS)是一種不完全外顯的X染色體連鎖顯性遺傳性疾病，因患者X染色體的短臂Xq27.3帶有一脆性斷裂點而得名。FXS是一種家族性智力障礙疾病，臨床以智力低下、特殊面容、巨睾症、大耳、語言和行為異常為其典型表現。
1991年，科學家第一次發現脆性x染色體症候群，它是一種僅次於唐氏症候群的遺傳性疾病，是由一不尋常的突變導致的一系列疾病中的一種。
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小兒脆性X染色體的病因
(一)發病原因
X連鎖隱性遺傳，通常女性為致病基因攜帶者(雜合子)，其子女再發風險為：男，50%發病;女，50%攜帶者。發病率為1/1000~1/1500，僅次於先天愚型。在所有邏輯性智力低下患者約10%~20~為本病所引起。
有些人的這一基因只有部分變異，這種情況被稱為前突變，一般認為這種部分基因變異的個體健康狀況良好，但是具有脆性X染色體症候群前突變的婦女常常在40歲前就進入了絕經期。前突變婦女攜帶者每次懷孕都有50%的機會將突變基因傳給她的孩子。一些遺傳了突變基因的孩子可能是前突變，孩子不會發病。但當突變基因傳給孩子時重複序列也可能擴增，產生全突變，孩子就發病。全突變基因的婦女攜帶者每次懷孕都有50%的機會將全突變傳給下一代。絕大多數遺傳了全突變的男孩會發病，而遺傳了全突變的女孩中大約僅有一半的會發病。
FMR-1基因前突變的男性也能成為不發病的攜帶者，他會將前突變傳給他的所有的女兒但不會傳給他的兒子，而他的女兒通常不發病，但會成為前突變的攜帶者並將前突變傳給她們的下一代。與女性不同，前突變的男性在將前突變傳給女兒時，CGG重複序列通常不會再次擴增。
脆性X染色體的遺傳特徵：過去認為其典型遺傳方式呈X連鎖隱性遺傳，近年發現它的遺傳方式非常複雜，具有與一般遺傳病完全不同的特殊遺傳規律： ①是通過無異常表型的男性攜帶者又稱外顯不能(NP)傳遞的，他們所生的脆性X女兒無異常表現;②在fra(X)家系中智力低下男性患者約佔20%，分離率0.4;③表型異常脆性X女性所生的兒子中，分離率為0.5;④表型異常女性的脆性X來自她們的母親，而非來自父親;⑤約35%女性攜帶者出現智力低下;⑥NP男性脆性X母親一般表型都正常，NP男性子女中出現表型異常的脆性X患者的危險性較低;⑦幾乎所有脆性X症候群患兒的母親都攜帶脆性X;⑧同胞中的外顯程度不一。
現今在X脆性已發現了致病基因FMR-1，它含有(CGC)n 三核甘酸重複序列，後者在正常人約為30拷貝，而在正常男性傳遞者和女性攜帶者增多到150~500bp，稱為小插入，相鄰的Cpg 島未被甲基化，這種前突變(premutation )無或只有輕微症状。女性攜帶者的CGG區不穩定，在向受累後代傳遞過程中擴增，以致在男性患者和脆性部位高表達的女性達到1000~3000bp，相鄰的CpG島也被甲基化。這種全突變(full mutation)可關閉相鄰基因的表達。本病徵X染色體長臂末端脆性位點的發生可能DNA合成代謝過程中的脫氧胸苷-磷酸不足有關，而脆性位點為富有DNA的節段，當脫氧胸苷-磷酸減少時，脫氧胸苷三磷酸減少，這樣使在有絲分裂時這一節段不能緊密摺疊，甚至出現裂隙或斷裂，表現了脆性。
以往對脆性X染色體的研究大多側重於細胞遺傳學水平。隨著分子生物學研究的不斷深入以及在該病中一些特殊遺傳規律的發現，在對脆性部位的分類，脆性X染色體的特殊遺傳方式及其產生機制方面的研究中取得了許多重要進展，形成了一些新的概念和理論，使人們開始從一個的水平和角度認識本病。
(二)發病機制
脆性X染色體病人Xq27.3區帶存在脆性位點(FRAXA)是其典型的細胞遺傳學特徵。1993年脆性X染色體編碼基因cDNA被克隆，發現(CGG)n結構中n拷貝數由正常6～52擴增至≥230時，是脆性X染色體患者發病的分子基礎，異常擴增的(CGG)n結構位於FMR-I基因翻譯區外顯子1。至今已知FMRI基因的錯義突變和缺失突變攜帶者也表現出FMRI基因動態突變相同的臨床症状，從而顯示出脆性X染色體臨床症候的患者具有高度的遺傳異質性，進而使這些患者及其家庭成員的基因診斷進一步複雜化。
X脆性部位產生的機制尚不完全清楚，目前認為與DNA的合成代謝過程有關。已發現在缺乏葉酸或用較大劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)等條件下處理，可致使胸腺核苷合成部分受到抑制，染色體結構就可能在某些特定的部位上產生裂隙或斷裂。
1969年Lubs首先在邏輯性智力低下患者及其女性親屬中發現了長臂具有「隨體和呈細絲狀次縊痕」的X染色體。後來，Sortherland 證明細絲位位於X染色體長臂2區7帶(Xq27)。它在低葉酸培養條件下表達，並提出了脆性部位(franile site)的概念。現今人們把在Xq27處有脆性部位的X染色體稱為脆性X染色體(fragile X,fra X)，而它所導致的疾病稱為脆性X染色體症候群。
研究負責人、佛蘭德斯生物技術研究機構的bassem hassan博士和同事利用果蠅對x染色體症候群的發病機理進行了研究。目前研究已證明了fmrp蛋白(fragile x mental retardation protein)是發病的關鍵，它可以調控許多其他基因的表達，但是它的作用模型仍不清楚。除了果蠅中表達dfmrp蛋白的基因，果蠅的行為開始表現異常。他們發現在果蠅中缺失了dfmrpnhrrr 蛋白會使微絲結合蛋白(profilin)表達量異常升高。微絲結合蛋白可以調控肌動蛋白的動量平衡，而肌動蛋白是維持細胞形態的重要功能使者，如果它不能正常行使功能，許多細胞都會表現異常，這包括神經元。hassan博士帶領的研究小組第一次證明，果蠅中dfmrp可以起到調節肌動蛋白骨架作用。
小兒脆性X染色體的症状
兒童和成人表現程度不一樣，男性發病比女性更嚴重。男性患者多，女性常為攜帶者。
1.男性患者：
典型臨床症状包括：
(1)智力低下：大多男性患者會有智力低下或嚴重的學習能力障礙，極少數可正常。IQ常低於50，並呈進行性加劇。
(2)特殊面容：長臉，有時前額突出，高齶弓，厚唇，大耳朵，單耳輪，大下巴，下頜前突。出生體重多較高，生後頭幾年生長速度快，但成人時身材矮小。
(3)大睾丸：青春後期80%患者出現該症状。多在青春前期睾丸增大，青春後期睾丸可達30～50cm，睾丸較正常人大2-6倍。陰囊增厚，少見於年幼患者，常伴大陰莖。
(4)語言發育障礙：較為常見，表現為會話和言語表達能力的發育嚴重遲緩，存在構音障礙、病理性模仿和重複言語以及語法和辭彙缺乏等。
(5)精神發育障礙：有學習能力障礙、注意力集中障礙、情緒問題(如焦慮、沮喪、害羞等)以及社會交往能力低下。
(6)人格行為異常：帶有孤獨症的特徵。患兒還易怒，注意力集中困難，他們往往高度焦慮，並容易對周圍發生的事情歇斯底里。
(7)神經系統症状：多較輕微，常見為四肢運動障礙。不隨意運動遲緩、關節過度強直及全身反射亢進，偶見抽風等。20%患者有癲癇發作。
(8)生殖系統：性功能低下，成年患者陰毛呈女性分布和乳房女性化，但可生育後代。
(9)其他表現：80%患者檢查可有扁腳，成年期50-80%患者出現二尖瓣脫垂， 60%有複發性中耳炎，30%可出現斜視，20%有屈光不正，15%出現痙攣發作，小於20%可有脊柱側彎。
2.女性攜帶者
可出現輕度智力低下。在女性攜帶者中，70%有前突變而不表現出明顯的生理或認知、行為異常，而其他 30%具有全突變的女性，會表現一定範圍的症状。
(1)外觀表現：
一般來說發病女性在外貌上只有輕微的改變，有尖臉和大耳。患脆性X染色體症候群的女孩雖然有大耳朵的表現，但異常的身體特徵較少。只有1/3到1/2的女性患者表現出這些特徵。不過一些智力正常的發病女孩會有數學學習能力障礙、注意力集中障礙、情緒問題以及社會交往能力低下等表現。
(2)數學學習能力障礙
全突變的女性認知和行為方面的異常通常會比在發病男性身上所觀察到的症状輕。她們當中有一半表現出典型的智力低下和表現出非言語性學習困難，另一半有通常需要得到不斷支持的精神發育遲滯。但是所有這些女性似乎有起源於右腦和前額葉的認知損害，結果是引致視覺-空間，感知技能、執行功能、注意力和同時進行能力等異常。然而，她們在連續進行的過程中表現較好，如組織信息或時間順序，這些發病的女性在詞語記憶和閱讀方面有近似的能力，數學方面比較差，使用韋氏兒童智力量表(WISC-R )測試智力時，她們的數學和圖形排列方面得分特別低。她們也有一種特別的說話方式，表現為重複和雜亂無章。
(3)注意力集中障礙
刻板行為，離題的說話，衝動，注意力分散和適應困難。
(4)情緒問題
全突變的女性中有 20%～60%會被診斷患有精神心理障礙。最常見的診斷是抑鬱，特有的精神分裂樣改變，廣泛發育障礙，個性退縮和焦慮。
(5社會交往能力低下
個性害羞和退縮，有著奇怪的交流方式和怪癖。
診斷：
脆性X染色體的臨床表現多種多樣，性格、心理及精神方面的改變也不完全相同，況且有的患者其臨床症状並不十分典型，單靠臨床表現很難做出診斷。實驗室檢查不僅為及早明確診斷提供了可靠的依據，還可以進行攜帶者的診斷和產前診斷，以及家系調查和群體普查。血液檢查可以檢測出脆性X染色體症候群的患者和攜帶者。
小兒脆性X染色體的診斷
小兒脆性X染色體的檢查化驗
1.細胞學檢測
(1)脆性X染色體檢查：脆性X染色體的檢查對於了解脆性部位的表達頻率以及脆性部位處染色體的結構非常重要，是確認最初先證者的基本手段。但本方法的檢出率較低，一般只有50%左右。由於在X染色體上還存在別的與智力低下無關的脆性部位(如FRQXD等)，所以即使檢出脆性X位點的存在也不能確診為FXS患者或攜帶者。因此，該檢查只能作為初篩試驗，不能用作確診的工具。
(2)染色體核型分析：為46，Xq27最常見。
(3)熒光原位雜交技術檢查：對於疑為FMR-Ⅰ基因大片段缺失的患者可作FISH檢測。以熒游標記的探針，對經過秋水仙素等處理，處於中期分裂象的細胞染色體進行原位雜交，正常染色體有熒光顯示，而相應部位有缺失的染色體則無熒光顯示。
以細胞學技術檢測X脆性位點是一種形態學的檢測方法，但準確性和敏感性不是很高。
2.基因檢測
(1) DNA印跡技術：可以檢測出前突變、嵌合體、全突變以及大片段的缺失，但對較小片段的前突變和缺失則效果較差，PCR則適合於檢測重複數小的前突變，但不能檢測甲基化。
(2)聚合酶鏈反應(PCR)技術：選用合適的引子，對患者的FMR-Ⅰ基因片段進行PCR擴增，擴增產物經變性聚丙烯醯胺凝膠電泳分離後直接觀察結果，可準確判斷CGG的重複數。此法用於發現重複數小的前突變以及觀察普通群體中的(CGG)n分布，由此確定正常和前突變之間CGG重複數的分界。該方法簡便，適於普查，缺點是CGG重複次數多的全突變順序中含有大量GC鹼基，PCR反應有一定難度。PCR技術無法檢出甲基化，故也不能檢出嵌合型。約200重複左右的脆性X染色體症候群(約70%).對於更長的需要用southern來檢測.
(3)由前突變轉化為完全突變只發生母親向後代傳遞過程中。根據對脆性部位DNA序列的了解，現已可用RFLP連鎖分析、DNA雜交分析、PCR擴增等方法來檢出致病基因。
基因檢測雖然是診斷FXS的主要手段，但是基因檢測不能完全替代染色體檢測，因為隨著研究的深入，發現脆性X染色體不僅只是與脆性部位FRAXA有關，而且與原來認為是普通脆性部位的FRAXE也相關，近來又發現FRAXF部位似乎也與脆性X染色體有關，而目前只能檢測與FRAXA相關的FMR-Ⅰ基因的突變，所以只進行基因檢測容易漏診。
3.蛋白質檢測 由於FMRP在正常人幾乎每種組織和細胞中均有表達，而在FXS的患者中卻不表達或異常表達，因此用抗FMRP單株抗體作免疫組化或免疫熒光技術可以檢測該蛋白質的存在。早期人們僅對可疑者的血塗片採用此法作檢測，近來採用羊水中的胎兒脫落細胞觀察是否存在FMRP作為診斷FXS產前診斷的指標。
4.睾丸活組織檢查：精細管中精子的發生程度低下，但能正常生殖。
5.常規做B超、心電圖、腦電圖等檢查，可發現大睾丸、腦電圖異常波型等。
小兒脆性X染色體的鑒別診斷
與其他伴有智力低下、特殊面容的遺傳性疾病相鑒別，主要依靠實驗室檢查鑒別診斷。
(1)先天愚型或稱Down症候群或21-3體病：本病外貌顯示錶情獃滯、跟距寬、眼裂小、兩眼裂外側上斜、鼻樑低平、齶弓高、口半張、舌常伸於口外、流涎多。除面容外，手指短、小指內彎、雙側通貫手(即手掌心中的橫形紋不分岔而直通連)等。常伴有先天性心臟病、體格及智能發育遲緩。
(2)貓叫症候群：為體細胞內第5號常染色體短臂部分缺失所引起。嬰幼兒期哭聲似貓叫，特殊面容為頭小、臉圓、眼距寬、外眼角下斜、塌鼻樑、耳位低、小下頜，還有通貫手，生長發育遲緩，智力低下嚴重。
(3)粘多糖病：為粘多糖代謝障礙的一組遺傳病，具有醜陋面容，頭顱大而呈舟形，前額和兩側顳部突出，顳部髮際邊緣低，發密粗而直、濃眉、寬眼距、鼻樑低、鼻孔大略上翻、唇厚、張口、舌體大常伸出口外、齒楔形而間距大、頸短、下頜小，角膜混濁從而影響視力，智力遲滯呈漸進性。
(4)海洋性貧血：常染色體遺傳病。由於骨髓增生髓腔增寬，面頰骨及顱骨增大，逐漸出現典型的面容，頭大、額骨隆起、顴骨高出、鼻樑低平、兩服距增寬、面部表情獃滯，生長發育遲緩，智力退化。
(5)呆小病：其特殊外貌為頭大、前囟大而囟門閉合較晚、出牙延遲、牙小而稀，因皮下組織有黏液性水腫面部呈水腫樣、鼻樑低、眼距寬、眼裂窄、眼瞼腫、唇厚、舌大且厚、常伸出口外、流涎、表情獃滯、毛髮枯黃而稀疏、皮膚粗糙發乾。由於生長發育遲緩故動作笨拙，智力低下。
(6)腦積水：面容有特殊表現，小兒頭不能直立，前額向前突出，眼球向下轉，上部眼鞏膜暴露，呈太陽落山的樣子，頭皮靜脈粗而暴起，前囟擴大而飽滿，顱縫裂開，眼球有震顫或斜視，視力減退或消失，頭骨與面骨發育不成比例，顯出頭大而面小，由於腦皮質受壓變薄而導致智力低下。
(7)頭小畸形：乃指其頭圍小於同年齡同性別的平均值，2歲時頭圍在42厘米以下。前囟小而近於關閉，面部發育正常而前額及二顳骨向上傾斜，枕部平坦，頭顱部顯得更小而頂部尖，腦發育受限而導致智力低下。
小兒脆性X染色體的併發症
20%的患兒可能出現躁狂，20%患者有癲癇發作。但可以通過醫療手段控制病情發展。患兒發生內耳感染(中耳炎)、視力問題(包括近視、眼球震顫)以及消化系統紊亂(包括胃食管反流等)的風險增加。
小兒脆性X染色體的預防和治療方法
遺傳諮詢:有家族病史的要遺傳諮詢可以幫助患病成人進行選擇性生育。
產前診斷:因為FMRⅠ基因作為脆性X染色體發病基礎得到證實，建立了一種特異性更高和成本較低的血液檢驗(尋找脆性X的DNA試驗)，可以在全突變和前突變者血液中探測出CGG三核苷酸重複序列的擴張率，這種檢查方法可用於產前診斷，專家建議把這一方法用於所有不明原因精神發育遲滯患者。1995年建立了檢測FMRP及探查全突變個體血液抗體的方法，這使得篩查脆性X染色體新生兒成為可能。建議有脆性X染色體家族史，或智力低下，或表現出該征的一些症状的計劃懷孕婦女去做這一檢查。
對有智力低下、生長發育延遲、孤獨症的小孩，尤其是這個小孩表現出脆性X染色體症候群身體或行為特徵，或者有脆性X染色體症候群家族史，或不明原因的智力低下時，建議這個小孩去做一個脆性X染色體症候群的檢查。
小兒脆性X染色體的西醫治療
(一)治療
本病為X連鎖顯性遺傳性病，無有效治療方法。
學齡前個性化的治療計劃：
能幫助患兒達到他們的最大潛能。大多患兒可以從醫學和特殊教育者團隊治療中獲得幫助。這個團隊的成員可能包括語音訓練師、生理治療師、職業病治療師、特殊教育者、心理治療師以及兒科醫生等。
接受常規兒科護理，包括免疫接種。另外，眼疾、外表異常、漿液性耳炎、二尖瓣脫垂、癲癇發作和巨睾丸症等問題應在檢查過程中評估。眼部疾病包括斜視、近視、脫垂、眼球震顫，最常見的是斜視。如果這種情況發生，折射鏡矯正可防止發展成為弱視。涉及矯形外科的問題與相關組織異常有關，包括扁平足、脊柱側彎、關節鬆弛等，一般極少需要進行外科治療。腹股溝疝是相關組織鬆弛的表現。反覆中耳感染需要抗生素治療，如果這種情況持續，需抽取分泌物和放置引流管，也要進行聽力檢查。如果有心臟雜音或喀喇聲，需要進行超聲心動圖檢查。發現有二尖瓣脫垂需考慮預防性使用抗生素。癲癇，最常見部分發作或全身-陣攣型發作，在約20%發病男性中出現，他們普遍對抗癲癇藥反應良好。EEG只能提示是否存在癲癇的可能。大睾丸症可能在青春期前出現，應該讓父母認識到這一情況不需要治療或不會引起任何症状，包括性早熟。
一些患兒可以通過改善其行為特徵的藥物治療獲得幫助，以便能更好的學習。常用的藥物是抗抑鬱藥、刺激性藥物(如利他林，用以提高興奮性)以及抗躁狂藥(用以治療行為和情緒障礙)。
對全突變脆性X染色體的男孩採取的干預措施應針對各種認知、交流和行為損害，可以採用結構化學習環境和行為管理措施治療多動和刻板行為。視覺文字提示和重複的逐字閱讀方法有助於患兒加工新的、程序性信息和視覺-運動協調。計算機學習對促進視覺學習和注意力方面有幫助。此外，這些兒童可從服從簡短指令的語言療法中得益。「塑形」技術(漸進學習法)能很好地幫助他們學習日常生活技能。另外還可從社會技能訓練中獲益。如果ADHD成為問題，使用精神振奮劑可得到改善。
患脆性X染色體女性的教育需要根據認知損害的程度和類型。使用與全突變男性類似的方法對那些有精神發育遲滯表現的女性同樣有效。生長發育正常，但有學習困難的女性需要適當的針對非言語性學習障礙的特殊教育服務。個別輔導和精神藥物對治療相關的精神心理障礙有用。她們也可以從社會技能訓練中獲益。
藥物治療：
臨床上使用葉酸治療本病，鑒於葉酸能通過二氫葉酸還原酶使脫氧胸苷-磷酸增加。給予0.5mg/(kg.d)，可使多動、孤獨、注意力渙散、不協調運動等有改善，對智力障礙無效。在葉酸治療好轉的過程中，如果應用葉酸代謝阻抑劑時，可使症状惡化，停止應用阻抑劑後再度改善。
有研究報導認為葉酸治療對改善脆性X染色體症候群行為和智力有一定幫助，但國內外研究對葉酸治療的療效評價不同，也有研究者認為葉酸治療的療效不太理想。 葉酸治療的根據是發現葉酸能阻止染色體上出現脆性X的改變，但是這種治療方法是否有效仍存在爭論，大部分研究未能證明葉酸對行為和認知有確定的療效。
新近一些作者認為中樞神經興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可樂定(clonidine)、心得安者，據稱可減輕多動症。
(二)預後
本病徵對生命無危害。
因為脆性X染色體是一種新認識到的疾病，長遠的結果仍未清楚。有脆性X前突變的個體通常不出現臨床症状，但是全突變男性伴有精神發育遲滯往往需要中度到全面幫助。此外，由於交流障礙、行為問題以及社交技能差，他們往往不能獨立生活。壽命一般不受到影響。全突變女性長期面對的最主要問題是精神問題，在輕度認知損害基礎上合併的害羞和社會焦慮會明顯干擾她們的獨立性。
因為攜帶有部分基因變異的女性絕經期開始較早，從而增加了骨質疏鬆症發生的危險性，這些患者應該採取措施預防骨質疏鬆症的發生。
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