血液病學/營養性巨幼細胞性貧血

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巨幼細胞性貧血是由於葉酸、維生素B12缺乏或其他原因引起DNA合成障礙所致的一類貧血，此類貧血的共同特點是外周血呈大細胞性貧血，骨髓中出現巨幼紅細胞。

在我國，因葉酸缺乏所致的巨幼細胞性貧血，以山西、陝西、河南、山東等地比較多見，維生素B12缺乏所致者很少見，惡性貧血尤為罕見。

葉酸及維生素B12的代謝

葉酸及維生素B12的代謝要點見表5-2-6。

表5-2-6 葉酸及維生素B12的代謝

	葉酸	維生素B12
含量較豐富的食品	新鮮綠色蔬菜、水果、瓜、豆類、肉類、肝、腎、	肉類、肝、腎、心等內臟、禽蛋、乳（蔬菜中極少）
經烹任後喪失	50－90％	10-30％
成人每日需要量	50－100ug	2ug
吸收部位	十二指腸及空腸	迴腸（與內因子結合後）
體內貯藏量	5-10mg	2-5mg
每日消耗量	50ug	約2-5ug
血清正常值	13.62-45.4nmol/L(6-20ng/ml)	148－666pmol/L(200900pg/ml)

蔬菜、水果和肉食是人體內葉酸的來源，但是食物中很大部分葉酸可被烹煮破壞。人體每天的需要量估計至少50ug，但在妊娠、感染、發熱等代謝增高的情況下，需要量可比正常情況下高几倍。葉酸的吸收部位在十二指腸及空腸上部，食物中的單谷氨酸和人工合成的葉酸都容易被吸收，但食物中的多谷氨酸葉酸聚合物必須經酶水解成單谷氨葉酸後才能被吸收。在腸粘膜細胞內葉酸經過還原及甲基化後變成單谷氨甲基四氫葉酸，隨血循環輸送身體各組織，主要貯存於肝臟內，全身的葉酸貯存量估計為5-10mg。由於每日消耗量比較大，如果飲食中完全不含葉酸，約4個月時間即可使體內所貯藏的葉酸都消耗完。正常血清含量為13.62-45.4nmol/L(6-20ng/ml)。

人體不能合成維生素B12，腸道內細菌雖能合成，但大部分合成於大腸，從糞便中排出，不能被吸收利用。因此人類維生素B12的來源完全依靠食物。動物的肝、腎、心、肌肉等組織及禽蛋、乳及製品是維生素B12最豐富的來源，蔬菜中含量極少。維生素B12每天的需要量估計為2ug，食物在胃內消化時，維生素B12被釋放出來，與胃體部壁細胞所分泌的內因子（一種糖蛋白）結合，這可以防止維生素B12被破壞並促使其被迴腸粘膜吸收。維生素B12被吸收時與轉鈷蛋白Ⅱ結合但以後與另一種糖蛋白轉鈷蛋白Ⅰ結合，隨血循環被輸送肝臟、骨髓及其他在增殖中的細胞。體內維生素B12的總量估計為2-5mg，其中約一半貯存於肝臟中；由於每日消耗極少（2-5ug），故如果本來體內貯存量是正常的，即使食物中長期缺乏維生素B12，估計也要經過3-6年才能出現這種維生素缺乏的現象，正常血清量為148－666pmol/L(200-900ng/ml).

【病因及發病機理】

葉酸缺乏的原因有:①攝入不足,冬末春初蔬菜少的季節較多見,營養不良、偏食、食物烹煮過度是葉酸缺乏的主要原因；②吸收不良；例如乳糜瀉、熱帶口炎性腹瀉；③需要增加；例如妊娠（葉酸需要量增加5-10倍）、哺乳、嬰幼兒或慢性溶血性貧血、惡性腫瘤、骨髓增生性疾病等也是主要原因之一；④利用障礙；應用影響葉酸代謝或吸收的藥物如氨甲喋呤、乙胺嘧啶、苯妥英鈉、異菸肼、環絲氨酸等。

維生素B12的缺乏幾乎都與胃腸道功能紊亂有關，因食物中缺乏維生素B12而發生者罕見，但在長期素食者中偶爾亦可發生。腸道功能紊亂引起維生素B12缺乏的機理可分為：①缺乏內因子，例如惡性貧血、胃切除術後（全胃切除5-6年後發生巨幼貧，胃次全切除1％典型巨幼貧，5％中間型巨幼貧）；②腸吸收不足，例如廣泛迴腸切除術後、節段性小腸炎、乳糜瀉、熱帶口炎性腹瀉等；③寄生蟲或細菌爭用維生素B12，例如短二葉裂頭絛蟲病、外科手術後的盲袢症候群等。惡性貧血多見於北歐民族，絛蟲病所致的巨幼細胞性貧血過去多見於芬蘭，而這兩種原因引起的貧血在我國均極少見。

四氫葉酸和維生素B12都是DNA合成過程中重要的輔酶(圖5-2-4)。在DNA合成的途徑中脫氧尿嘧啶轉變成

葉酸與維生素B12代謝的相互關係及對DNA合成的作用

圖5-2-4 葉酸與維生素B12代謝的相互關係及對DNA合成的作用

胸腺嘧啶，這一環節中所需的甲基由亞甲基四氫葉酸提供。因此，任何原因引起的葉酸缺乏都能影響上述生化過程，結果影響DNA的合成，從甲基四氫葉酸轉變成四氫葉酸時，維生素B12在這一生化過程中起催化作用，使甲基四氧葉酸去甲基，不斷轉化為四氫葉酸，從而促進DNA的合成。因此，維生素B12缺乏時，從甲基四氫葉酸轉變成四氫葉酸及亞甲基四氫葉酸的量減少，所以維生素B12缺乏所造成的結果與葉酸缺乏的結果相同，同樣會引起DNA合成障礙。如果DNA合成受阻滯，迅速分裂的胃腸道上皮，造血細胞、表皮，睾丸的生髮上皮，均會發生巨幼變，當人體內維生素B12及葉酸缺乏時則DNA合成阻滯，使紅細胞發育周期中DNA合成期延長，每個細胞DNA含量正常或稍增加，幼紅細胞分裂遲緩，而胞漿內RNA含量增加很多，後者的合成迅速超過前者，血紅蛋白合成不受阻滯。故出現核漿發育不平衡之巨幼紅細胞特徵，這種細胞大部分在骨髓內未及成熟即被破壞一紅細胞無效生成。DNA的代謝阻滯對骨髓粒細胞、巨核細胞的成熟亦起不良影響，無效粒細胞和血小板生成，故常見白細胞和血小板減少（出現巨型晚幼粒、巨桿核、巨核細胞分葉過多）；其它迅速增殖的細胞，如口腔、胃、小腸和子宮頸的上皮細胞、表現胞體增大。核不成熟及產生消化道症状，此外，維生素B12能促進甲基丙二醯輔酶A（methylmalonylCOA）轉變成琥珀醯輔酶A（succinyl COA）。如果維生素B12缺乏，此反應不能進行，大量的丙醯基COA（propiony COA）堆積（propionyl COA→methylmalonyCOA→succinyl COA），影響脂肪酸的正常合成，單鏈脂肪酸結合進脂膜，影響神經鞘膜的功能，這是維生素B12缺乏時發生神經系統症状的原因。

【臨床表現】

一般起病緩慢，葉酸缺乏與維生素B12缺乏共同的表現為巨幼細胞性貧血和消化道症状，而維生素B12缺乏尤其是惡性貧血患者可出現神經系統症状。

一、巨幼細胞性貧血

貧血常較嚴重，主要有嗜眠、衰弱、乏力、疲倦、心悸、氣促、頭暈、眼花、耳鳴等一般性貧血的症状。部分病人可有輕度黃疸、皮膚由於蒼白伴有輕度黃疸，故呈特殊的檸檬黃色（蠟黃）。

二、消化道症状

厭食、消化不良、食後腹脹、腹瀉、嘔吐、便秘、舌炎、舌痛、舌乳頭萎縮、舌面光滑（鏡面舌）、舌質絳紅如瘦牛肉樣（牛肉舌）等。

三、神經系統症状

典型的表現為足與手指感覺異常，麻刺感、麻木、伴有大體感覺障礙，最早的體征是第二趾位置感喪失，音叉震動感消失。進一步發展為痙攣性共濟失調，因脊髓側索和後索退行性變性改變所引起一稱為亞急性聯合變性。站立和行路不穩、腱反射尤其膝腱及跟腱反射減弱、消失或亢進、蹴趾反射（Babinski征）和其他錐體索體征陽性。除周圍神經和脊髓外，維生素B12缺乏也影響大腦。嗜睡、味覺、嗅覺和視覺異常，痴呆、精神抑鬱，妄想狂樣的精神分裂症，最常見的異常是步態紊亂，精神症状發生較少。

【實驗室檢查】

一、血象

貧血為大細胞正色型，血片中紅細胞大小不勻，異形均很明顯，而以橢圓形的大紅細胞較多。紅細胞中可見到Cabot壞及Howell-Jolly小體。白細胞和血小板計數大多輕度減少。中性粒細胞分葉過多，5葉以上＞5％，最多者可有16葉。這種現象並不表示細胞的衰老，而是胞核分裂異常或染色質的異常，偶見巨幼紅細胞及幼粒細胞，說明可能在肝、脾有髓外造血。

二、骨髓象

骨髓細胞特別是紅系增生顯著，粒：紅比率降低，紅系細胞呈明顯的巨幼細胞特點：細胞體積增大，核染色質呈細顆粒狀，疏鬆分散，形成一種特殊的間隙，胞漿之發育比胞核成熟，形成「核幼漿老」的現象。這種現象可於特效藥物治療後24－96小時內完全消失，粒細胞系統和巨核細胞系統中亦有類似的改變，出現巨型晚幼粒和巨型桿狀核粒細胞，巨型和分葉過多的巨核細胞，骨髓鐵增多，但於適當治療後可減少。

三、胃液分析

胃液分泌量減少，游離鹽酸大多缺乏或顯著減少，注射組胺後少數葉酸缺乏病人可有少量游離鹽酸出現，惡性貧血患者的胃游離鹽酸常永遠消失。

四、生化檢查

血清間接膽紅素常偏高或輕度超出正常範圍，尿膽元增高。血清乳酸脫氫酶、血清鐵和血清鐵蛋白增高。血清結合珠蛋白、尿酸和鹼性磷酸酶均減低。血清葉酸低於6.81nmol/L(3ng/ml)，血清維生素B12低於74pmol/L(100pg/ml)。

五、亞胺甲基谷氨酸（formiminoglutamicacid FIGLU）

排泄試驗，當葉酸缺乏時，FIGLU排泄增高。方法是給病人口服組氨酸15－20克，以後測尿中的FIGLU，正常人為9mg/24小時尿，如尿中FIGLU增加，表示體內葉酸缺乏，因為組氨酸代謝過程中需要四氫葉酸，當葉酸缺乏時，大量的中間代謝產物FIGLU由尿中排出。

六、放射性維生素B12吸收試驗（Schilling試驗）：

第一部分，受試者口服放射性鈷（57Co或Co）標記的維生素B122微克，同時肌肉注射維生素B121000微克，然後測定48小時內尿的放射作用。維生素B12吸收正常者48小時內能排出攝入放射性鈷的5-40％，維生素B12吸收有缺陷者，如惡性貧血、胃或迴腸切除後、熱帶營養性巨幼細胞性貧血，尿的放射作用不到5％，第二部分，如果吸收較差應重複試驗，在試驗時加用內因子與維生素B12同時口服，若排出量轉向正常則可將惡性貧血與熱帶營養性巨幼細胞性貧血加以鑒別。

【診斷及鑒別診斷】

巨幼細胞性貧血診斷的主要依據是：①消化道症状；②典型的血象改變包括MCV＞95fI，卵圓形大紅細胞增多，明顯的大小不勻和異形，中性粒細胞分葉過多；③骨髓中出現較多典型的巨幼紅細胞等。巨幼細胞性貧血的診斷成立後必須進一步明確是葉酸缺乏還是維生素B12缺乏，根據病史，體征、某些實驗室檢查及試驗治療的結果加以綜合分析（表5-2-7）

表5-2-7 維生素B12和葉酸缺乏鑒別

	維生素B12缺乏	葉酸缺乏
病史	胃腸道手術後、胃腸道疾病	營養不良、偏食、妊娠、溶血性貧血等
神經系統症状體征	較多見、脊髓聯合變性	少見、末梢神經炎
實驗室檢查
血清葉酸值	正常	<6.81nmol/L(3ng/ml)
血清維生素B12值	<74pmol/L(100pg/ml)	正常
B12吸收實驗	尿內排出量減少	正常
（Schilling試驗第一分）
治療性試驗
葉酸	無效	有效
維生素B12	有效	無效

試驗治療在缺乏特異檢查的條件時，可以進行試驗治療，以判斷是葉酸缺乏還是維生素B12缺乏。服用葉酸每天0.2mg或維生素B12每天1ug肌注，治療10天。觀察治療反應，如網織紅細胞計數和血紅蛋白量增加，巨幼紅細胞消失，則為陽性反應，提示為葉酸或維生素B12缺乏。因為生理劑量的葉酸只對葉酸缺乏的病人有效，對維生素B12缺乏的病人則無作用。同樣，生理劑量的維生素B12亦只對維生素B12缺乏的病人有作用。

巨幼細胞性貧血應與紅白血症鑒別。紅白血病患者的骨髓中亦出現很多巨幼紅細胞，但常常還有多少不一的原粒細胞，巨幼紅細胞可有多核和特大型，血清葉酸或維生素B12均不減少。用葉酸或維生素B12治療亦無效。還應與伴有骨髓巨幼樣變的其他情況，如白血病、骨髓增生異常症候群、慢性再障、溶血性貧血和遺傳性乳清酸尿等鑒別。

【治療】

一、去除或糾正致病原因。

二、一般治療

除嚴重貧血時可少量輸血外，一般不需要輸血，因葉酸或維生素B12治療開始後48－72小時即可生效。在嚴重巨幼貧病人開始治療階段，血鉀會有下降，要及時給予補充。增加營養。

三、葉酸缺乏

葉酸5mg口服，每日3次，也可用甲醯四氫葉酸3-6mg，每日一次肌注，一般於用藥開始後的第5－10天（8天）網織紅細胞計數明顯上升，2周後又降至正常，血紅蛋白每2周上升20－30g/L(2-3g/dl)，飲食增加，舌炎消失，至1－2月血象和骨髓象完全恢復正常。

大劑量葉酸對維生素B12缺乏的貧血和胃腸道症状亦部分有效，但不能減輕神經系統症状，甚至可使之加重而造成嚴重的後果，如一時分不清葉酸缺乏或維生素B12缺乏，可二者同時並用。

葉酸缺乏的病人常同時伴有蛋白質、其他維生素或鐵質缺乏，在治療時亦應注意補充。

四、維生素B12缺乏

用維生素B12治療，開始可每日肌肉注射100ug，2周後改為每周2次，連續給藥4周或待血象恢復正常後每月注射1次，作為維持治療。惡性貧血及全胃切除後的病人需長期（或終身）接受維持治療。網織紅細胞增高，在治療後第4－10天。血紅蛋白1－2個月達正常。如果血象進步開始很明顯，但以後進步緩慢，應考慮合併缺鐵性貧血，應補充鐵劑。胃游離鹽酸的消失在惡性貧血病人常不能恢復正常。周圍神經病可逆轉恢復正常,但脊髓損害卻不能逆轉。

【預防】

加強營養知識教育及改善營養狀況，鼓勵吃含維生素B12及葉酸較多的食物，避免偏食，改進烹調習慣，嬰兒應合理餵養，孕婦加強營養。