巨幼細胞性貧血
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巨幼細胞性貧血（megaloblastic anemia）是由於脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙所引起的一種貧血，主要系體內缺乏維生素B12或葉酸所致，亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙引起。本症特點是呈大紅細胞性貧血，骨髓內出現巨幼紅細胞系列，並且細胞形態的巨型改變也見於粒細胞、巨核細胞系列，甚至某些增殖性體細胞。該巨幼紅細胞易在骨髓內破壞，出現無效性紅細胞生成。約95％的病例系因葉酸或（和）維生素B12缺乏引起的營養性貧血，其早期階段，單純表現為葉酸或維生素B12缺乏者臨床上並不少見。營養性巨幼細胞貧血具有地區性，我國以山西和陝西省等西北地區較多見，患病率可達5.3％；惡性貧血在我國則罕見。
【病理改變】
巨型改變以幼紅細胞系列最顯著，具特徵性，稱巨幼紅細胞系列。巨幼紅細胞形態巨大，核染質疏鬆，呈點網狀結構。巨原紅細胞核仁大而藍，巨晚幼紅細胞核染質濃集差，核常靠邊緣可呈分葉狀，漿內充滿血紅蛋白。成熟紅細胞巨大而厚，常呈卵圓形，缺乏中心蒼白區，並伴大小不等、嗜多色性或含有嗜鹼性點彩、卡波氏環或豪-膠小體等。
巨型改變也見於粒和巨核細胞系列，尤以晚幼粒細胞為突出。晚幼粒和桿狀核粒細胞形態巨大，核形腫大，畸形，核染質疏鬆，胞質中顆粒較粗，稱巨晚幼粒和巨桿狀核粒細胞。分葉核分葉過多，常在5葉以上，甚至達16葉，稱巨多葉核粒細胞。巨核細胞體積也增大，核分葉過多，並且核間可不相連接。血小板生成障礙，可見巨大和形態不規則的血小板。
骨髓呈增生象，但血象為全血細胞減少，其主要病理生理改變為無效性紅細胞、粒細胞和血小板生成，稱為髓內溶血。巨幼細胞和大型紅細胞的生存期均較正常為短，可出現血清膽紅素增高、結合珠蛋白降低、乳酸脫氫酶增高，特別是LDH1和LDH2（來自幼紅細胞）增高。血清溶菌酶增高反映幼粒細胞的破壞。
維生素B12還參與神經組織的代謝。維生素B12缺乏，蛋氨酸合成減少，後者導致膽鹼和含磷脂的膽鹼合成障礙，並且由於腺甙鈷胺缺乏，導致大量甲基丙二醯輔酶A及其前身丙醯輔酶A的堆積。合成異常脂肪酸進入神經脂質，從而導致脫髓鞘病變，軸突變性，最後可導致神經原細胞死亡。神經系統可累及周圍神經、脊髓後側索及大腦。
維生素B12和葉酸缺乏的臨床表現基本相似，都可引起巨幼細胞性貧血、白細胞和血小板減少，以及消化道症状如食慾減退、腹脹、腹瀉及舌炎等，以舌炎最為突出，舌質紅、舌乳頭萎縮、表面光滑，俗稱「牛肉舌」，伴疼痛。維生素B12缺乏時常伴神經系統表現，如乏力、手足麻木、感覺障礙、行走困難等周圍神經炎、亞急性或慢性脊髓後側索聯合變性，後者多見於惡性貧血，小兒和老年患者常出現精神症状，如無欲、嗜睡或精神錯亂。葉酸缺乏可引起情感改變，補充葉酸即可消失。維生素B12缺乏尚可影響中性粒細胞功能。主要臨床類型有：
（一）營養性巨幼細胞性貧血 以葉酸缺乏為主，我國以西北地區較多見，主要見於山西、陝西、河南諸省，常有營養缺乏病史，新鮮蔬菜攝入少又極少葷食，加上飲食和烹調習慣不良，因此常伴有複合性營養不良表現，如缺鐵、缺乏維生素B1、B2、C及蛋白質。本病好發於妊娠期和嬰兒期。1／3妊娠婦女有葉酸缺乏，妊娠期營養不良性巨幼細胞性貧血常發生於妊娠中末期和產後，感染、飲酒、妊娠高血壓症候群以及合併溶血、缺鐵及分娩時出血過多均可誘發本病。嬰兒期營養不良性巨幼細胞貧血好發於6個月到2歲的嬰幼兒，尤其應用山羊乳及煮沸後的牛奶餵養者，母親有營養不良、患兒並發感染及維生素C缺乏易發生本病，維生素C有保護葉酸免受破壞的作用。
（二）惡性貧血 系原因不明的胃粘膜萎縮導致內因子分泌障礙，維生素B12缺乏。好發於北歐斯堪的納維亞人。多數病例發生在40歲以上，發病率隨年齡而增高，但也有少數幼年型惡性貧血，後者可能和內因子先天性缺乏或異常及迴腸粘膜受體缺陷有關。惡性貧血的發病可能和自身免疫有關，90％左右病人血清中有壁細胞抗體，60％病人血清及胃液中找到內因子抗體，有的可找到甲狀腺抗體，惡性貧血可見於甲狀腺機能亢進、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、類風濕性關節炎等，胃鏡檢查可見胃粘膜顯著萎縮，有大量淋巴、漿細胞的炎性浸潤。本病和遺傳也有一定關係，患者家族中患病率比一般人群高20倍。脊髓後側索聯合變性和周圍神經病變發生於70％～95％的病例，也可先於貧血出現。胃酸缺乏顯著，注射組胺後仍無游離酸。
（三）藥物性巨幼細胞性貧血 這組藥物包括前述干擾葉酸或維生素B12吸收和利用的藥物以及抗代謝藥等。藥物性巨幼細胞性貧血可分二大組：一組是用葉酸或維生素B12治療有效者，另一組是應用上述藥物無效者。
（一）確定巨幼細胞性貧血主要依據血細胞形態學特點結合臨床表現進行診斷。周圍血象最突出表現為大卵圓形紅細胞增多和中性粒細胞核分葉過多。MCV常大於100μM3，MCH常大於32pg。中性粒細胞核分葉過多具有特徵性，當血中5葉以上的中性粒細胞超過3％，或找到6葉以上的中性粒細胞，或計算100個中性粒細胞的核葉平均數超過3.5，或5葉以上和4葉以下中性粒細胞的比率超過0.17，均具有診斷價值。重症病例常呈全血細胞減少，網織紅細胞減少。骨髓呈增生象，巨幼紅細胞系列占骨髓細胞總數的30％～50％，其中巨原紅及巨早幼紅細胞可達半數以上，需注意在維生素B12或葉酸治療開始6～24小時後即可找不到典型巨幼紅細胞。中性粒細胞分葉過多要早於巨幼紅細胞出現，粒系巨型變在治療後恢復要遲於巨幼紅細胞。巨幼紅細胞糖原染色陰性。
（二）確定維生素B12或葉酸缺乏可用下列檢查：
1.確定維生素B12缺乏可用下列檢查
（1）血清維生素B12測定：常用微生物法及放射免疫法，後者的敏感度和特異度均高於前者，且測定方便。正常值為200～900pg/ml，低於100pg/ml診斷為缺乏。
（2）尿甲基丙二酸測定：維生素B12缺乏使甲基丙二醯CoA轉變為琥珀醯CoA受阻，使體內甲基丙二酸量增多並從尿中大量排出。正常人尿中僅排出微量（0～3.5Mg/24H）。
（3）維生素B12吸收試驗（Schilling試驗）：空腹口服57鑽標記的維生素B120.5μg，2小時後肌注未標記的維生素B121Mg，收集24小時尿測定排出的放射性。正常人應超過7％，低於7％表示維生素B12吸收不良，惡性貧血常在4％以下。如吸收不良，間隔5天重複上述試驗，且同時口服60mg內因子，如排泄轉為正常，則證實為內因子缺乏，否則為腸道吸收不良。如給病人服用抗生素後吸收有改善，提示腸菌過度繁殖與宿主競爭維生素B12所致。
2.確定葉酸缺乏可用下列檢查
（1）血清及紅細胞葉酸測定：可用微生物法和放射免疫法測定。正常血清葉酸濃度為6～20ng／ml，葉酸缺乏者常低於4ng／ml；正常紅細胞葉酸濃度為150～600ng／ml，低於100ng／ml表示缺乏。紅細胞葉酸可反映體內貯存情況，血清葉酸易受葉酸攝入量的影響，因此前者診斷價值較大。
（2）尿亞胺甲醯谷氨酸（FIGlu）：排泄試驗給患者口服組氨酸15～20g，收集24小時尿測定排出量。正常成人尿FIGlu排泄量為9mg/24H以下。葉酸缺乏時，組氨酸的中間代謝產物PIGlu轉變為谷氨酸發生障礙，大量FIGlu在體內堆積隨尿排出。
3.有助於區別葉酸或維生素B12缺乏的其他檢查
（1）脫氧尿嘧啶核苷抑制試驗：取骨髓細胞或經植物血凝素激活的淋巴細胞加脫氧尿嘧啶核苷孵育後再加入3H標記的胸腺嘧啶核苷，一定時間後測定摻入細胞核中DNA的3H量。正常骨髓細胞或激活淋巴細胞能利用脫氧尿嘧啶核苷合成DNA，3H標記的胸腺嘧啶核苷摻入量就少（小於正常對照的12％）。當葉酸或（及）維生素B12缺乏時，脫氧尿嘧啶核苷利用障礙，3H-胸腺嘧啶核苷摻入量增多。如事先加入葉酸或維生素B12來糾正其抑制率的減弱，則有助於區別葉酸或維生素B12缺乏。
（2）診斷性治療：試用生理劑量的葉酸（0.2mg/d）或維生素B12（1μg/d）治療10天，觀察用藥後患者是否有臨床症状改善，網織紅細胞升高，巨幼紅細胞形態迅速好轉以及血紅蛋白上升，從而達到診斷目的。由於應用生理劑量故有助於鑒別葉酸或維生素B12缺乏。
（三）營養性巨幼細胞性貧血是一個逐漸發展過程，經歷葉酸或維生素B12儲備減少、代謝異常，最後才引起缺乏性貧血。了解其發展順序有助於正確理解各項實驗室檢查的結果。如葉酸缺乏在第2～3周：血清葉酸水平降低；第6～8周：中性粒細胞呈現分葉過多；第13～14周FIGlU排泄試驗陽性；第17周：紅細胞葉酸水平降低；第18周：紅細胞呈大卵圓形；第19周：骨髓細胞呈現巨型變；第20周：出現貧血。
（四）巨幼細胞性貧血如合併缺鐵性貧血，其紅系的巨型改變可被掩蓋而不典型，周圍血液可見兩種類型紅細胞，有稱為「二形性貧血」，但該時粒系的巨型改變則不易被掩蓋，可資鑒別。巨幼細胞性貧血時，血清鐵、運鐵蛋白飽和度、血清和紅細胞鹼性鐵蛋白均增高，如降低則表示有缺鐵。
（一）補充治療 根據缺啥補啥的原則，應補充足量直到補足應有的貯存量。維生素B12缺乏可應用肌肉注射維生素B12，每天100μg，連續2周，以後改為每周2次，共4周或直到血紅蛋白恢復正常，即初6周的治療，維生素B12總量應在2000μg以上。以後改為維持量，每月μg，也可每2～4月給予1mg，但以每月給予一次維持量複發機會少。有神經系統症状者維生素B12劑量應稍大，且維持治療宜2周一次，凡神經系統症状持續超過1年者難以恢復。凡惡性貧血、胃切除者、Imerslund症候群及先天性內因子缺陷者需終身維持治療。維生素B12缺乏單用葉酸治療是禁忌的，因會加重神經系統的損害。葉酸缺乏者可口服葉酸，每日3次，每次mg，對腸道吸收不良者也可肌內注射甲醯四氫葉酸鈣3～6mg/D，直至貧血和病因被糾正。如不能明確是哪一種缺乏，也可以維生素B12和葉酸聯合應用。也有認為對營養性巨幼細胞性貧血，兩者合用比單用葉酸效果為佳。補充治療開始後一周網織紅細胞升高達到高峰，2周內白細胞和血小板恢復正常，約4～6周貧血被糾正。
（二）其他輔助治療 上述治療後如貧血改善不滿意，要注意有否合併缺鐵，重症病例因大量紅細胞新生，也可出現相對性缺鐵，都要及時補充鐵劑。嚴重病例補充治療後，血鉀可突然降低，要及時補鉀，尤對老年患者及原有心血管病者。營養性巨幼細胞貧血可同時補充維生素C、B1和B6。
（三）病因治療 應積極去除病因，治療原發疾患。
【預防】
加強營養知識教育，糾正偏食習慣及不正確的烹調習慣。嬰兒應提倡母乳餵養，合理餵養，及時添加輔食品。孕婦應多食新鮮蔬菜和動物蛋白質，妊娠後期可補充葉酸。在營養性巨幼細胞貧血高發區應積極宣傳改進食譜。對慢性溶血性貧血或長期服用抗癲癇藥者應給予葉酸預防性治療，全胃切除者應每月預防性肌內注射維生素B12一次。
併發症
1.心力衰竭 嚴重的貧血可使心肌缺氧而發生心力衰竭。為惡性貧血患者死亡的主要原因之一。嚴重的貧血可使心肌缺氧而發生心力衰竭。另一方面，心肌能量來源的激活需要藉助維生素B12的作用，如果維生素B12缺乏，則能影響ATP的激活，而加重心肌的障礙，促使心力衰竭的發生。因此，對嚴重的巨幼細胞貧血患者在治療開始時，應注意有無心血管疾病，以便採取必要的措施，防止意外事故的發生。
2.出血 血小板減少及其他凝血因子的缺乏，本病出血也不少見。以前腦出血也是惡性貧血死亡的原因之一。有時可發生眼底出血。
3.痛風 嚴重的巨幼細胞貧血可見骨髓內無效造血引起的血細胞破壞亢進，致使血清內尿酸增高，引起痛風的發作，但極為罕見。
4.精神異常 嚴重的巨幼細胞貧血不僅可發生外周神經炎，亦有發生精神異常者，如興奮不安，憂鬱寡言以及夢遊等。這可能與維生素B12缺乏有關。
5.溶血 部分病人可在發病過程中出現溶血(可能與巨大紅細胞變形運動障礙有關)，加重貧血。
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