更昔洛韋葡萄糖注射液
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Ganciclovir and Glucose Injection
【藥品名稱】
通用名：更昔洛韋葡萄糖注射液。
分子式：C9H12N5O4。
分子量：255.23。
【性狀】本品為無色或幾乎無色的澄明液體。
【藥理毒理】
藥理作用：本品為一種2`-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物，可抑制皰疹病毒的複製。其作用機理是：更昔洛韋首先被巨細胞病毒（CMV）編碼（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過細胞激酶進一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細胞內，三磷酸鹽的量比非感染細胞中的量高100倍，提示本品在感染的細胞中可優先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細胞內持續數天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過以下方式抑制病毒的DNA合成：
1．競爭性地抑制病毒DNA聚合酶；
2．摻入病毒及宿主細胞的DNA內，從而導致病毒DNA延長的終止。更昔洛韋對病毒DNA聚合酶作用較對宿主聚合酶強。臨床已證實，本品對巨細胞病毒（CMV）和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。
毒理研究：
1．遺傳毒性：更昔洛韋濃度分別為50~500μg/ml和250~2000μg/ml時，體外可增加小鼠淋巴瘤細胞的突變和人淋巴細胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗中，更昔洛韋在150和500mg/kg(iv)（以AUC計算相當於人暴露量的2.8至10倍）時，有致裂變作用，但在50mg/kg（以AUC計算，與人用藥劑量相當）時無此作用。Ames沙門氏菌試驗表明，更昔洛韋在500至5000μg/ml的濃度下，無致突變作用。
2．生殖毒性：雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日（以AUC計算，約相當於人給藥劑量為5mg/kg平均暴露水平時的1.7倍），可引起交配行為減少，生育力降低，並增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量範圍為0.2~10mg/kg時，可引起雄性小鼠生育力下降，並降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動物顯示毒性反應的最低劑量下的AUC範圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03~0.1倍。更昔洛韋靜脈給藥，對家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，並對家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60mg/kg/日和108mg/kg/日（相當於人的2倍AUC）下，至少85%的家兔和小鼠出現胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上鄂裂，無眼畸形/小眼畸形，器官發育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠，可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予90mg/kg，可引起達1月齡的雄性動物後代睾丸和精囊發育不全，以及胃的非腺體區病理改變。以AUC計算，小鼠的暴露劑量約相當於人AUC的1.7倍。
3．致癌作用：小鼠經口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時，有致癌作用（以AUC計算，分別相當於人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。當劑量為1000mg/kg/日時，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發生率。當劑量為20mg/kg/日時，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝髒的腫瘤發生率。當小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日（以AUC計算，相當於人用劑量的0.01倍）時，未觀察到致癌作用。除了肝臟的組織細胞肉瘤，更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性，雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類沒有相應的組織部位，但應考慮更昔洛韋對人體潛在的致癌作用。
【藥代動力學】根據國外資料介紹：
1．吸收：在飢餓狀態下口服更昔洛韋的絕對生物利用度大約為5%（n=6），進食後為6%至9%（n=32）。當進餐時口服更昔洛韋劑量3g/日（500mg每3小時一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時血清濃度時間曲線下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測定穩定狀態吸收程度，兩種方法得到的結果相似，分別為AUC0~2415.9±4.2（均值±標準差）和15.4±4.3μg.h/ml，Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg/ml（n=6）。在靜脈滴注5mg/kg更昔洛韋1小時末，總AUC範圍在22.1±3.2（n=16）和26.8±6.1μg.h/ml之間，Cmax範圍在8.27±1.02（n=16）和9.0±1.4μg/ml（n=16）。
2．食物效應：20例HIV陽性個體每8小時服用劑量為1000mg的更昔洛韋口服製劑和含有602千卡熱量和46.5%脂肪的食物，穩態AUC提高22±22%（範圍-6%至68%），且血清峰濃度時間（Tmax）顯著延長，從1.8±0.8增加至3.0±0.6小時，Cmax從0.85±0.25增加至0.96±0.27μg/ml（n=20）。
3．分布：靜脈給藥後，更昔洛韋穩態分布容積為0.74±0.15L/kg（n=98）。對更昔洛韋口服製劑，未觀察到AUC和用藥者體重（範圍：55至128kg）之間的相關性，不需根據體重確定口服劑量。在3例小時或每12小時接受更昔洛韋2.5mg/kg靜脈滴注的患者在用藥後0.25至5.67小時測得腦脊液濃度範圍從0.31至0.68μg/ml，代表相應血漿濃度的24%至70%。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下，血漿蛋白結合率為1%~2%。
3．代謝：單次口服14C標記的更昔洛韋1000mg，86±3%的服用量經糞便排泄，5±1%經尿液排泄（n=4）。尿液和糞便內得到的代謝產物的放射性不超過1%~2%。
4．清除：當靜脈用藥時，劑量範圍在1.6至5.0mg/kg內，更昔洛韋呈線性藥代動力學變化，口服時，至日總劑量4g/日呈線性動力學變化。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球濾過和主動的腎小管分泌以原型藥物經腎臟排泄。在腎功能正常的患者，靜脈給予更昔洛韋，91.3±5.0%（n=4）以未代謝原形出現在尿液中，全身清除率為3.52±0.80ml/min/kg（n=98），而腎臟清除率為3.20±0.8ml/min/kg（n=47），為全身清除率的91±11%（n=47）。口服更昔洛韋後，在24小時內達到穩態。口服後腎臟消除率為3.1±1.2ml/min/kg（n=22）。靜脈給藥後半衰期為3.5±0.9小時（n=98），口服給藥後為4.8±0.9小時（n=39）。
5．特殊人群：
①腎臟損害：10例免疫損傷伴腎損害的患者靜脈給予更昔洛韋注射製劑，劑量範圍在1.25至5.0mg/㎏，進行藥代動力學評價。44例實體器官移植受體或HIV陽性患者接受更昔洛韋口服製劑治療後，評價更昔洛韋藥代動力學特點。隨著腎功能下降（按肌酐清除率表達），出現明顯的口服更昔洛韋清除率降低和AUC0~24h增加。根據這些結果，有必要對腎功能不全患者調整更昔洛韋的劑量。在靜脈或口服給藥後，血液透析均將更昔洛韋的血漿濃度降低50%。
②種族和性別：研究藥物對不同種族和性別的效果，受試個體接受1000mg，每8小時一次的治療方案。雖然黑種人（16%）和西班牙裔（20%）患者數量少，但顯示與白種人相比，這些亞群穩態Cmax和AUC0~8呈較低的趨勢。由於女性患者（12%）數量少，無法對性別差異做出肯定結論；但是，未觀察到男性和女性之間的差異。
③兒童：對27例年齡在2至49天的新生兒進行更昔洛韋藥代動力學研究。靜脈給藥劑量為4mg/kg（n=14）或6mg/kg（n=13），藥代動力學參數分別為Cmax5.5±1.6和7.0±1.6μg/ml，全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27ml/min/kg，t1/2在兩種情況均為2.4小時（調和均值）。另對10例年齡在9個月至12歲的兒科患者進行更昔洛韋藥代動力學研究。在單次和多次（每12小時）靜脈給藥（5mg/kg）後，更昔洛韋藥代動力學特點相同。穩態分布容積為0.64±0.22L/kg，Cmax為7.9±3.9μg/ml，全身清除率為4.7±2.2ml/min/kg，t1/2為2.4±0.7小時。在兒科患者，更昔洛韋靜脈給藥後的藥代動力學參數與在成人觀察到的情況相似。
④老人：目前尚無年齡大於65歲的成人的藥代動力學研究資料。
【適應症】
1．適用於免疫缺陷患者（包括愛滋病患者）並發巨細胞病毒視網膜炎的誘導期和維持期治療。
2．亦可用於接受器官移植的患者預防巨細胞病毒感染及用於巨細胞病毒血清試驗陽性的愛滋病患者預防發生巨細胞病毒疾病。
【劑量與用法】
1．誘導期：靜脈滴注 按體重一次mg/kg，每12小時1次，每次靜滴1小時以上，療程14~21日，腎功能減退者劑量應酌減。肌酐清除率為50~69ml/分鐘時，每12小時靜脈滴注2.5mg/kg；肌酐清除率為25~49ml/分鐘時，每24小時靜脈滴注2.5mg/kg；肌酐清除率為10~24ml/分鐘時，每24小時靜脈滴注1.25mg/kg；肌酐清除率<10ml/分鐘時，每周給藥3次，每次mg/kg於血液透析後給予。
2．維持期：靜脈滴注 按體重一次mg/kg，一日1次，靜滴1小時以上。腎功能減退者按肌酐清除率調整劑量：肌酐清除率為50~69ml/分鐘時，每24小時靜脈滴注2.5mg/kg；肌酐清除率為25~49ml/分鐘時，每24小時靜脈滴注1.25mg/kg；肌酐清除率為10~24ml/分鐘時，每24小時靜脈滴注0.625mg/kg；肌酐清除率<10ml/分鐘時，每周給藥3次，每次mg/kg於血液透析後給予。
3．預防用藥：靜脈滴注 按體重一次mg/kg，滴注時間至少1小時以上，每12小時1次，連續7~14日；繼以5mg/Kg，一日1次，共7日。
【不良反應】
1．常見的不良反應為骨髓抑制，用藥後約40%的患者中性粒細胞數減低至1000/mm以下，約20%的患者血小板計數減低至50000/mm以下，此外可有貧血。
2．中樞神經系統症状如精神異常、緊張、震顫等，發生率約5%，偶有昏迷、抽搐等。
3．可出現皮疹、瘙癢、藥物熱、頭痛、頭昏、呼吸困難、噁心、嘔吐、腹痛、食慾減退、肝功能異常、消化道出血、心律失常、血壓升高或降低、血尿、血尿素氮增加、脫髮、血糖降低、水腫、周身不適、肌酐增加、嗜酸性細胞增多症、注射局部疼痛、靜脈炎等；有巨細胞病毒感染性視網膜炎的愛滋病患者可出現視網膜剝離。
【禁忌】對本品或阿昔洛韋過敏者禁用。
【注意事項】警告：如果絕對中性粒細胞計數少於500個細胞/μL或血小板計數少於25,000個細胞/μL不能使用本品。
1．本品化學結構與阿昔洛韋相似，對後者過敏的患者也可能對本品過敏。
2．本品並不能治癒巨細胞病毒感染，因此用於愛滋病患者合併巨細胞病毒感染時往往需長期維持用藥，防止複發。
3．本品須靜脈滴注給藥，不可肌內注射，每次劑量至少滴注1小時以上，患者需給予充足水分，以免增加毒性。
4．本品可引起中性粒細胞減少、血小板減少，並易引起出血和感染，用藥期間應注意口腔衛生。
5．用藥期間應經常檢查血細胞數，初始治療期間應每二天測定血細胞計數，以後為每周測定一次。對有血細胞減少病史的患者（包括因藥物、化學品或射線所致者）或粒細胞計數低於1000/mm患者，應每天進行血細胞計數。如中性粒細胞計數在500/mm以下、或血小板計數低於25000/mm時應暫時停藥，直至中性粒細胞數增加至750/mm以上方可重新給藥。少數病人同時採用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療粒細胞減低有效。
6．腎功能減退者劑量應酌減，血液透析患者用量每24小時不超過1.25mg/kg，每次透析後血藥濃度約可減低50%，因此在透析日宜在透析以後給藥。
7．本品需充分溶解後緩慢靜脈滴注，滴注液濃度不能超過10mg/ml，一次最大劑量為6mg/kg。本品溶液呈強鹼性（pH=11），滴注時間不得少於1小時，並注意避免藥液與皮膚或粘膜接觸或吸入，如不慎濺及，應立即用肥皂和清水沖洗，眼睛應用清水沖洗，避免藥液滲漏到血管外組織。
8．育齡婦女應用本品時應注意採取有效避孕措施，育齡男性應採用避孕工具至停藥後至少3個月。
9．用藥期間應每2周進行血清肌酐或肌酐清除率的測定。
10．愛滋病合併巨細胞病毒視網膜炎患者，在治療期間應每6周進行一次眼科檢查。對正在接受齊多夫定治療的上述患者，常不能耐受聯合使用本品，合用時甚至可出現嚴重白細胞減少。
11．器官移植患者用藥期間可能出現腎功能損害，尤其是與環孢素或兩性黴素B聯合用藥的患者。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒有對妊娠婦女的足夠的、良好對照研究。故僅在充分顯示治療益處超過對胎兒的潛在危害的情況下，方可在妊娠期使用本品。對更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知。由於許多藥物可分泌入人乳，且更昔洛韋治療可引起動物致癌和致畸效果，考慮更昔洛韋對乳兒可能有嚴重的不良反應，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品，則應在治療期停止授乳。使用最後一劑本品後至哺乳前最少的安全間隔尚未知。
【兒童用藥】本品對兒科患者的療效和安全性尚未確定，由於潛在長期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應特別謹慎。僅在仔細評價且認為潛在的獲益超過風險時方可給兒科患者用藥。接受本品治療的所報導的兒童不良事件與成人報導的事件相似。粒細胞減少症（17%）和血小板減少症（10%）是最常報導的不良事件。
【老年患者用藥】本品在老年患者的藥代動力學資料尚未確立。由於老年個體通常腎小球濾過率低，故在本品治療前和治療中應特別注意評價腎功能。對本品的臨床研究中未包括足夠的65歲或以上患者，不能確定他們的反應是否與年輕個體不同。其他的臨床實踐亦沒有確定老年患者和年輕患者反應差異。一般來說，由於老年患者肝、腎或心臟功能降低，以及合併其它疾病或藥物治療，所以對老年患者選擇劑量時應特別小心，通常從劑量範圍的最低點開始。
【配伍禁忌】
1．影響造血系統的藥物、骨髓抑制劑及放射治療等與本品同用時，可增強對骨髓的抑制作用。
2．本品與腎毒性藥物同用時（如兩性黴素B、環孢素）可能加強腎功能損害，使本品經腎排出量減少而引起毒性反應。
3．與齊多夫定同用時可增強對造血系統的毒性，必須慎用。
4．與去羥肌苷同用或先後使用可使後者藥時曲線下面積顯著增加（增加72%~111%），兩者經腎清除量不變。
5．本品與亞胺培南-西司他丁同用可發生全身抽搐。
6．與丙磺舒或抑制腎小管分泌的藥物合用可使本品的腎清除量 減少約22%，其藥時曲線下面積增加約53%，因而易產生毒性反應。
7．應避免與氨苯碸、噴他咪、氟胞嘧啶、長春鹼、多柔比星、甲氧苄啶、磺胺類及核苷類藥物合用。
【藥物過量】靜脈注射本品過量可致包括不可逆轉的各類血小板減少症，持續性骨髓抑制，可逆性中性粒細胞減少或粒細胞減少症，肝、腎功能損害和癲癇。對於用藥過量患者，透析能降低藥物血漿濃度。
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