重症肌無力樣症候群

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各種因素導致神經-肌肉接頭(NMJ)突觸後膜乙醯膽鹼受體(AchR)功能發生障礙,均可出現類似重症肌無力(MG)樣臨床表現骨骼肌活動後肌無力加重,休息後減輕,這組疾病統稱為重症肌無力樣症候群

目錄

重症肌無力樣症候群的病因

(一)發病原因

1.新生兒重症肌無力 MG母親血清中AchR-Ab通過血-胎盤屏障進入胎兒血液循環,NMJ突觸後膜AchR功能發生障礙,導致新生兒肌無力

2.先天性肌無力症候群 遺傳和環境因素在本病發病中起一定作用。

3.先天性終板Ach酯酶缺乏 NMJ可釋放Ach單位性釋放量極少,AchR數量正常或減少。

4.慢通道症候群 是罕見的常染色體顯性遺傳病

5.先天性乙醯膽鹼受體缺乏 是罕見的常染色體隱性遺傳病

6.藥物引起的重症肌無力 藥物及毒素引起NMJ突觸後膜AchR功能發生障礙,出現類似MG臨床表現

(二)發病機制

1.新生兒重症肌無力 NMJ突觸後膜AchR功能發生障礙,導致新生兒肌無力。雖然AchR-Ab陽性母親懷孕時都會將此抗體傳遞給胎兒,並非所有胎兒都發病,新生兒肌無力程度與母親患病嚴重程度、母親血清AchR-Ab水平不相關,母親處於緩解期時新生兒也可出現肌無力。

2.先天性肌無力症候群 自20世紀70~80年代MG自身免疫理論建立,確定該病形態學及生理學特徵後,本病與家族性嬰兒型肌無力區分就已明確。根據電生理及超微結構特徵,至今已闡明6種明確的少見的先天性肌無力症候群,部分描述了許多其他類型特點。各種類型先天性肌無力都以獨特的突觸本身、突觸前或突觸後缺陷為特徵,涉及突觸前缺陷Ach再合成或包裝障礙、突觸囊泡缺乏,突觸本身終板Ach酯酶減少,突觸後缺陷AchR通道動力學異常伴或不伴AchR缺乏。家族性嬰兒型重症肌無力病因可能是Ach合成及包裝部位突觸前膜功能障礙,因光鏡及電鏡檢查時均未見AchR數量異常,電生理所見也與實驗性半膽鹼中毒相似。然而,Engel通過100餘例先天性肌無力病人深入研究,系統地定義和分類這組疾病,指出約3/4的病例是突觸後缺陷,13%是突觸本身缺陷,8%是突觸前缺陷所致。

3.先天性終板Ach酯酶缺乏 體外電生理研究顯示,終板電位及微小終板電位延長,單一電刺激時終板電位可產生重複肌肉動作電位,重複刺激時波幅降低,中度強刺激表現先易化後衰竭;隨意運動時運動單位電位波形和波幅多變,多相動作電位比例增加。病理改變:電鏡研究顯示運動神經末梢變小,可能是膽鹼酯酶缺乏的代償性特徵,AchR數量正常或減少。

4.慢通道症候群 本病是AchR鈣離子通道開放時間延長,導致終板電位延長,鈣離子流入突觸皺褶增加,皺褶內超載鈣離子可產生流入電流,在突觸肌漿膜內和近肌纖維區顯示肌病特徵。突觸後缺陷伴有或不伴AchR缺乏。光鏡顯示有些病例Ⅰ型纖維佔優勢,纖維萎縮,小管集結,NMJ區有小空泡,纖維大小不等並有分叉,肌內膜肌束膜結締組織增加。嚴重受累肌肉AchR減少,膽鹼酯酶活性正常,未見免疫複合物。電鏡顯示病變累及突觸皺褶和肌肉肌漿膜,鄰近突觸皺褶區退行性變,神經末梢縮小,突觸囊泡密度增加。

5.先天性乙醯膽鹼受體缺乏 AchR缺乏可能反映合成減少、AchR嵌入細胞膜缺陷或AchR降解加速等。

6.藥物引起的重症肌無力

(1)近年來發現大劑量青黴胺類風濕性關節炎(RA)療效肯定,但大劑量長期應用青黴胺後,不少病人出現重症肌無力臨床表現,符合NMJ突觸後膜AchR疾病特徵。肝豆狀核變性雖然長期大量應用青黴胺治療,卻很少引起MG表現,迄今國際上僅有3例報導。本病病因及發病機制不清,可能是青黴胺本身對NMJ突觸後膜AchR特異性選擇性破壞或抑制。也有作者認為,青黴胺使RA病人出現MG很可能與RA本來就是自身免疫病,青黴胺在病人原有免疫功能障礙基礎上啟動針對神經突觸後膜上AchR異常免疫應答所致,Vincent等在本病患者血清中檢出AchR-Ab,認為是獲得性自身免疫性重症肌無力,並非青黴胺對NMJ突觸後膜上AchR直接破壞作用。

(2)當今臨床應用的30餘種藥物(不包括麻醉藥)可干擾正常人的神經肌肉傳遞,其中最重要的是氨基糖苷類抗生素(aminoglycoside antibiotics),已報導18種抗生素與肌無力有關,尤其新黴素(neomycin)、卡那黴素(kanasig)、黏菌素(colistin)、鏈黴素(streptomycin)、多黏菌素B(polymyxin B)及四環素(tetracycline);而慶大黴素(gentamicin)較少。已證明這些藥物通過干擾神經末梢鈣離子流量影響遞質釋放,肌無力病人應用這些藥物將會導致嚴重後果,必要時可在呼吸器支持情況下應用。

某些免疫抑製藥,如促腎上腺皮質激素(ACTH)、潑尼松,以及硫唑嘌呤等可通過神經末梢去極化或減少Ach釋放,導致暫時性肌無力加重。

其他藥物如抗膽鹼酯酶藥,尤其殺蟲劑和神經毒氣(nerve gases)均可導致癱瘓,是通過與膽鹼酯酶結合阻礙Ach降解,運動終板始終處於去極化狀態,對神經刺激不產生應答所致。

自然環境中存在的神經毒素已知許多可作用於神經肌肉接頭,引起如同MG分布的肌肉癱瘓,自然神經毒素所致中毒對世界許多地方,尤其熱帶地區公眾健康構成嚴重威脅。

常見的動植物毒素是:①肉毒毒素(botulinum):可與膽鹼能運動神經末梢結合,阻止Ach最小釋放單位的釋放;②黑寡婦蜘蛛毒液(black widow spider venom):可使Ach大量釋放,引起肌肉收縮,後因Ach耗竭導致肌肉麻痹,蛇和蜱毒液也是眾所周知的動物毒素;③氯筒箭毒鹼(右旋筒箭毒鹼,d-tubocurarine)、琥珀醯膽鹼(suxamethonium)及十烴季銨(decamethonium):均可與AchR結合,箭毒(curare)是從植物中提取;④有機磷酸酯(organophosphate):與Ach酯酶不可逆結合,馬拉硫磷(malathion)及對硫磷(parathion)也抑制Ach酯酶;⑤魚肉毒(ciguatera)及相關毒素:來自攝食某些腰鞭毛蟲(dinoflagellates)的魚類;⑥梭狀芽孢桿菌(clostridium)。除有機磷酸酯發揮神經毒氣作用,其餘所有毒素作用都是暫時的。

(3)干擾素-α導致的重症肌無力:用干擾素-α(IFN-α)治療,可出現自身免疫性重症肌無力。

重症肌無力樣症候群的症状

1.新生兒重症肌無力

(1)據估計MG母親所生的活嬰中僅12%~20%的患兒出現肌張力減低、哭聲小、吸吮力弱等肌無力表現;其餘嬰兒血AchR-Ab可增高,但不表現肌無力。

(2)約78%的新生兒MG出生數小時至1天內出現肌無力及電生理表現,血AchR-Ab可增高,由於病兒本身不產生AchR-Ab,肌無力現象逐漸減輕直至消失,平均持續18天,很少超過2個月,血中AchR-Ab逐漸降低,以後不再複發。

(3)MG母親懷孕時宮內胎動減少現象罕見,如出現提示胎兒肌無力嚴重,胎兒在子宮內長期不活動,出生後即關節彎曲,這種情況在母親以後生產時還可出現。

2.先天性肌無力症候群

(1)患兒出生前胎動較少,出生或出生後不久即發病,新生兒期表現上瞼下垂間歇性或進行性加重,延髓肌無力,面肌無力,常影響餵養。哺乳吸吮力弱,哭聲微弱,哭時出現呼吸肌無力,均是提示先天性肌無力症候群的重要線索。病程一般無明顯進展,全身性肌無力或有或無,一般不嚴重,可在6~7歲開始好轉,但不能完全緩解。

(2)嬰兒期或兒童期起病居多,持續運動可產生肌無力、波動性眼肌麻痹和異常疲勞感等,某些病例直至10多歲或20多歲才出現明顯肌無力和易疲勞感。檢查腱反射正常,多無肌萎縮。患者易發生呼吸道感染,常因發熱、興奮和嘔吐等發生危象,引起潛在致命性肌無力,呼吸肌無力可導致通氣量下降、呼吸困難缺氧性腦損傷。隨年齡增長,危象發作可逐漸減少。

3.先天性終板Ach酯酶缺乏 本病均發生於男性,出生即出現所有骨骼肌無力和異常易疲勞。肌活檢正常,光鏡及電鏡細胞化學檢查發現Ach酯酶缺如。

4.慢通道症候群 嬰兒、兒童或成人期起病,漸進性加重,可有數年的間歇期。典型肌無力表現可累及頸、肩和指伸肌,可有輕至中度上瞼下垂,眼外肌活動受限,下頜肌、面部肌、上肢肌、呼吸肌和軀幹肌等不同程度肌無力,下肢相對倖免。受累肌肉可見肌萎縮和易疲勞,嚴重受累肢體腱反射降低。

5.先天性乙醯膽鹼受體缺乏 常在嬰兒期起病,臨床症状及電生理特徵與重症肌無力相似。肌肉活檢顯示AchR數量減少,膽鹼酯酶正常。血清AchR-Ab陰性,終板區未見免疫複合物

6.藥物引起的重症肌無力

(1)藥物及毒素引起肌無力症候群起病急,症状持續數小時至數天,病人如不發生呼吸衰竭可完全康復,眼肌、面肌、延髓肌及肢體肌肉等均可受累。用藥史、毒物接觸史中毒史可為臨床診斷提供重要依據。

(2)同種異體骨移植術後長期(2~3年)存活者可發生慢性移植排斥反應性疾病(chronic graft ver sus host disease),典型重症肌無力是局部表現。

(3)干擾素-α導致的重症肌無力:Batocchi等(1995)報導2例惡性腫瘤病人用干擾素-α(IFN-α)治療期間出現自身免疫性重症肌無力;Piccolo等(1996)報導1例慢性C型肝炎病人用IFN-α治療後發生MG;Mase等(1996)報導1例有易患MG遺傳素質的C型肝炎病人在IFN-α2a治療期間發生嚴重MG。

依據不同臨床類型臨床表現及相關實驗室與其他輔助檢查,可做出診斷。參見臨床表現及相關實驗室檢查、輔助檢查內容。

重症肌無力樣症候群的診斷

重症肌無力樣症候群的檢查化驗

1.新生兒重症肌無力 出生數小時至1天內血AchR-Ab可增高,由於病兒本身不產生AchR-Ab,血中AchR-Ab逐漸降低,平均持續18天,很少超過2個月。

2.先天性肌無力症候群

(1)騰喜龍試驗:通常陰性,但某些類型遺傳性肌無力可為陽性。

(2)AchR-Ab測定:遺傳性肌無力患者AchR-Ab陰性,如血清抗體增高可排除先天性肌無力症候群診斷。

3.先天性終板Ach酯酶缺乏 Ach酯酶缺如。

4.慢通道症候群 血清AchR-Ab缺如。

5.先天性乙醯膽鹼受體缺乏 膽鹼酯酶正常;血清AchR-Ab陰性。

6.藥物引起的重症肌無力 可疑藥物及毒素檢測。

1.新生兒重症肌無力 出生數小時至1天內出現肌無力及電生理表現,由於病兒本身不產生AchR-Ab,肌無力現象逐漸減輕直至消失。

2.先天性肌無力症候群 肌電圖檢查,肋間肌EMG檢查顯示,休息狀態微小終板電位波幅正常,10Hz刺激神經5min後微小終板電位波幅下降,可導致終板電位和肌肉複合動作電位波幅降低。低頻(<10Hz)重複電刺激顯示波幅進行性遞減,超強刺激後易化期變得不明顯,衰竭期逐漸增高。針極EMG顯示運動單元波形和波幅多變,單纖維肌電圖顯示顫抖(twitch)增寬和阻滯。

3.先天性終板Ach酯酶缺乏 肌活檢正常,光鏡及電鏡細胞化學檢查發現Ach酯酶缺如。

4.慢通道症候群 肌電圖顯示終板電位和微小終板電位延長約3倍,應用抗膽鹼酯酶藥延長更多,但並非所有肌肉微小終板電位波幅都降低,終板電位釋放單位量正常。2Hz重複電刺激無力肌肉可出現肌肉複合動作電位波幅降低。在隨意收縮反應中,運動單位電位波形或波幅多變。

5.先天性乙醯膽鹼受體缺乏 電生理特徵與重症肌無力相似;肌肉活檢顯示AchR數量減少。

6.藥物引起的重症肌無力 電生理特徵與重症肌無力相似。

重症肌無力樣症候群的鑒別診斷

主要是與重症肌無力(myasthenia gravis,MG)、Lambert-Eaton症候群,以及其他類型肌病相鑒別。

重症肌無力樣症候群的併發症

癱瘓可能導致墜床、窒息、肺部或尿路感染,如因藥物或毒素引起,尚有原發病表現。

重症肌無力樣症候群的預防和治療方法

尚無較好預防措施,有遺傳家族史者,應進行遺傳諮詢產前診斷和選擇性流產。不同臨床類型均應注意癱瘓導致的墜床、窒息、肺部或尿路感染,如因藥物或毒素引起,尚應積極治療原發病,停用相關藥物。

重症肌無力樣症候群的西醫治療

(一)治療

1.新生兒重症肌無力 治療主要採用血漿交換及抗膽鹼酯酶藥,可加快新生兒肌無力痊癒,臨床表現通常2周左右消失。

2.先天性肌無力症候群 抗膽鹼酯酶藥對面肌和全身骨骼肌無力療效好,眼肌無力療效欠佳。曾有危象發作的MG患兒,一旦發熱應住院觀察治療,以防出現意外。為應付突然發生肌無力加重及呼吸肌麻痹,患兒父母應學會使用面罩式手控式囊式呼吸器肌內注射新斯的明等。與獲得性自身免疫性MG不同,血漿交換、胸腺摘除及皮質類固醇治療無效。

3.先天性終板Ach酯酶缺乏 該症候群尚無有效的治療方法,Ach酯酶抑製藥無效。

4.慢通道症候群 尚無有效的治療方法,抗膽鹼酯酶藥治療無效。

5.先天性乙醯膽鹼受體缺乏 抗膽鹼酯酶藥,如嗅吡斯的明(吡啶斯的明)等可緩解病人肌無力症状

6.藥物引起的重症肌無力 藥物引起肌無力治療主要是停服致病藥物,維持呼吸功能,試用葡萄糖酸鈣、鉀鹽靜脈滴注,逆轉運動終板傳導阻滯,服用抗膽鹼酯酶藥等。建議有家族性重症肌無力證據的病人不用或慎用IFN-α治療。

(二)預後

不同臨床類型預後各不相同,參見臨床表現與治療內容。

參看

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