病理學/糖尿病

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病理學

內分泌系統疾病
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糖尿病（diabetes　mellitus）是由於胰島素缺乏或（和）胰島素的生物效應降低而引起的代謝障礙，為以持續的血糖升高和出現糖尿為主征的常見病，發病率為1％～2％。

【病因和發病機制】

糖尿病依病因可分為原發性及繼發性兩類。繼發性糖尿病是由於炎症、腫瘤、手術等已知疾病造成胰島廣泛破壞，或由於其他內分泌的異常影響胰島素的分泌所導致的糖尿病。日常所稱糖尿病乃指原發性糖尿病，按其病因、發病機制、病變、臨床表現及預後的不同可分為以下兩種。

（一）胰島素依賴型糖尿病

胰鳥素依賴型糖尿病（insulin-dependent　diabetes mellitus，IDDM）又稱Ⅰ型糖尿病，占糖尿病的10％～20％，患者多為青少年，發病時年齡小於20歲，胰島B細胞明顯減少，血中胰島素明顯降低，易合併酮血症甚至昏迷，治療依賴胰島素。目前認為其發病是在遺傳易感性素質的基礎上，胰島感染了病毒（如腮腺炎病毒、風疹病毒及柯薩奇B4病毒等）或受毒性化學物質（如吡甲硝苯脲等）的影響，使胰島B細胞損傷，釋放出致敏蛋白，引起自身免疫反應（包括細胞免疫及體液免疫），導致胰島的自身免疫性炎症，進一步引起胰島B細胞嚴重破壞。

遺傳易感性素質的主要根據是：一卵性雙生的一方得病，50％的另一方也得病；與HLA類型有明顯關係，在中國此型患者中DR3及DR4的分布頻率明顯增加，有人統計HLA-DR3或DR4的人群患此病的危險性比其他人高5～7倍。這些人存在免疫缺陷，一方面對病毒的抵抗力降低，另一方面抑制性T細胞的功能低下，易發生自身免疫反應（參閱本章毒性甲狀腺腫）。

自身免疫反應的主要根據是：患者早期胰島中有大量淋巴細胞浸潤（胰島炎），其中包括CD4+T細胞，與Ⅰ型糖尿病動物模型所見一致，從Ⅰ型糖尿病動物中提取的CD4+T細胞轉移給正常動物可引發該病；90％患者發病後一年內血中可查出抗胰島細胞抗體；10％的患者同時患有其他自身免疫性疾病。

（二）非胰島素依賴型糖尿病

非胰島素依賴型糖尿病（non-insulin　dependent diabetes mellitus，NIDDM）又稱Ⅱ型糖尿病，發病年齡多在40歲以上，沒有胰島炎症，胰島數目正常或輕度減少。血中胰島素開始不降，甚至增高，無抗胰島細胞抗體，無其他自身免疫反應的表現。本型雖然也有家族性，一卵性雙生同時發病者達90％以上，但未發現與HLA基因有直接聯繫。其發病機制不如Ⅰ型糖尿病清楚，一般認為是與肥胖有關的胰島素相對不足及組織對胰島素不敏感（胰島素抵抗）所致。

肥胖是本型發生的重要因素，患者85％以上明顯肥胖，只要減少進食，降低體重，血糖就可下降，疾病就可得到控制。引起發病有兩個重要環節：①胰島素相對不足及分泌異常。長期高熱量食物，刺激胰島B細胞，引起高胰島素血症，但與同樣肥胖的非糖尿病者相比，血中胰島素水平較低，因此胰島素相對不足。此外對葡萄糖等刺激，胰島素早期呈現延緩反應，說明胰島B細胞本身也有缺陷。長期過度負荷可使胰島B細胞衰竭，因此本病晚期可有胰島素分泌絕對缺乏，不過遠比Ⅰ型為輕。②組織胰島素抵抗，脂肪細胞越大對胰島素就越不敏感，脂肪細胞及肌細胞的胰島素受體減少，故對胰島素反應差，這是高胰島素血症引起胰島素受體負調節的表現；此外營養物質過剩的細胞還存在胰島素受體後缺陷（defect of postreceptor signaling by insulin），使葡萄糖及胺基酸等不能通過細胞膜進入細胞內，事實上營養過剩的細胞（也包括肝細胞及肌細胞）已失去正常處理血液中營養物質的能力。

非肥胖型Ⅱ型糖尿病患者對葡萄糖早期胰島素反應比肥胖型患者更差，提示胰島B細胞缺陷更嚴重，同時組織也呈胰島素抵抗，其原因不明，可能與基因異常有關。

糖尿病患者在臨床上不僅呈糖代謝障礙，也有脂肪及蛋白代謝障礙。胰島素的不足（絕對或相對）及組織胰島素抵抗使葡萄糖利用及糖原合成減少，導致高血糖。血糖超過腎閾值則出現尿糖及高滲性利尿（多尿）。這將引起水及電解質的丟失，進一步導致細胞內水減少，故患者出現口渴。由於營養物質得不到利用，患者食慾常增強，而體重卻減輕（主要見於Ⅰ型及嚴重的Ⅱ型糖尿病）。

在胰島素嚴重缺乏情況下（見於Ⅰ型糖尿病），蛋白及脂肪分解代謝增強而生成胺基酸及脂肪酸，胺基酸在肝內作為糖異生的原料被利用，而脂肪酸則在肝內氧化生成酮體（乙醯乙酸、β-羥丁酸及丙酮），出現酮血症（ketonemia）及酮尿症（ketonuria），前者可導致糖尿病昏迷。部分患者胰島A細胞分泌的高血糖素（glucagon）增高，能加速脂肪酸的氧化。

【病理變化】

1．胰島的病變不同類型的糖尿病及其不同時期，病變差異甚大。Ⅰ型糖尿病早期可見胰島炎，胰島內及其周圍有大量淋巴細胞浸潤，偶見嗜酸性粒細胞。胰島細胞進行性破壞、消失，胰島內A細胞相對增多，進而胰島變小，數目也減少，有的胰島纖維化；Ⅱ型糖尿病用常規方法檢查時，早期幾無變化，以後可見胰島B細胞有所減少。常見變化為胰島澱粉樣變，在B細胞周圍及毛細血管間有澱粉樣物質沉著（圖15-18），該物質可能是胰島素B鏈的分解產物。

糖尿病之胰島圖示胰島澱粉樣變

圖15-18 糖尿病之胰島

圖示胰島澱粉樣變

2．其他組織變化及合併症

（1）動脈病變：①動脈粥樣硬化，比非糖尿病患者出現較早且較嚴重；②細動脈玻璃樣變，表現為基底膜增厚，富於Ⅳ型膠原的物質沉著，由於通透性增高致蛋白質漏出增多，故動脈壁有蛋白質沉積，造成管腔狹窄，引起組織缺血。合併高血壓者，此變化更明顯。

（2）腎病變：①腎小球硬化，有兩種類型，一種是瀰漫性腎小球硬化（diffuse glomerulosclerosis），腎小球毛細血管基底膜瀰漫增厚，血管系膜細胞增生及基質增多；另一種為結節性腎小球硬化（nodular glomerulosclerosis），其特點是部分系膜軸有多量透明物質沉著，形成結節狀，結節外周為毛細血管袢。②動脈硬化及小動脈硬化性腎硬化。③急性和慢性腎盂腎炎，易伴有腎乳頭壞死，後者是由於在缺血的基礎上對細菌感染更加敏感。④腎近曲小管遠端上皮細胞有糖原沉積。

（3）糖尿病性視網膜病。可分兩種，一種是背景性視網膜病（background retinopathy），視網膜毛細血管基底膜增厚，小靜脈擴張，常有小血管瘤形成，繼而有水腫、出血；另一種是由於血管病變造成視網膜缺氧，刺激引起血管新生及纖維組織增生，稱為增殖性視網膜病（proliferative retinopathy）。視網膜病變易引起失明。除視網膜病變外，糖尿病易合併白內障。