開普拓

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藥物商品名:開普拓 Irinotecan Hydrochloride Infusion

藥物通用名鹽酸伊立替康 CPT-11

藥物類別:其他類抗腫瘤藥

分子式成分:開普拓。賦形劑的組成:山梨醇乳酸注射用水。溶液的pH值用氫氧化鈉調到3.5。

製劑規格:淡黃色澄明液體。賦形劑的組成:山梨醇,乳酸和注射用水。溶液的pH值用氫氧化鈉調到35。開普拓(CAMPTO)40MG/2ML,含40mg鹽酸伊立替康靜脈滴注濃縮液,開普拓?(CAMPTO?)100MG/5ML,含100mg鹽酸伊立替康靜脈滴注濃縮液。

藥理毒理:藥效學特性:抑制細胞生長的拓撲異構酶I抑制劑(L-抗腫瘤和免疫抑制劑)。實驗資料:伊立替康半合成喜樹鹼衍生物,是能特異性抑制DNA拓撲異構酶I的抗腫瘤藥。它在大多數組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38,而後者作用於提純的拓撲異構酶I的活性比伊立替康更強,且對幾種鼠和人腫瘤細胞系的細胞毒性也強於伊立替康。SN-38或伊立替康可誘導單鏈DNA損傷,從而阻斷DNA複製叉,由此產生細胞毒性。這種細胞毒性是時間依賴性的,並特異性作用於S期。在體外實驗中,並未發現伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效識別,且顯示出對阿黴素長春花鹼耐藥細胞系仍有細胞毒作用。另外,在體內實驗中,伊立替康對鼠腫瘤模型顯示了廣譜的抗瘤活性(PPO3胰導管腺癌,MA -16/C乳腺癌,C38和C51結腸腺癌)並有抗人異種移植腫瘤的活性(CO03胰導管腺癌,MA-16 /C乳腺癌,C38和C51結腸腺癌)並有抗人異種移植腫瘤的活性(Co-4結腸腺癌,MX-1乳腺癌,St-15和SC-6胃腺),伊立替康對表達P-糖蛋白MDR的腫瘤(長春新鹼和阿黴素耐藥的P3.88白血病)也有抗瘤活性。開普拓除具有抗腫瘤活性外,最相關的藥理學作用為抑制乙醯膽鹼酯酶

藥 動 學:使用開普拓後,主要毒副作用的強度(如白細胞減少症腹瀉)與母體藥物和其代謝產物SN -38的曲線下面積相關。在單藥治療中,血液學毒性白細胞中性粒細胞下降至最低點)或腹瀉的程度與伊立替康和其代謝產物SN-38的曲線下面積值顯著相關。伊立替康和SN-38(其活性代謝產物)的藥代動力學特性在I期臨床試驗中進行了研究,60例患者接受了推薦劑量方案的藥物治療,即30分鐘靜脈滴注開普拓100-750mg/m2。伊立替康的動力學曲線是非劑量依賴性的。在臨床試驗中登記的患者接受不同伊立替康給藥方案,其藥代動力學均相似。其血漿代謝既是二室的又是三室的。三室模型中第一階段的平均血漿半衰期為12分鐘,第二階段為2.5小時,最終階段為14.2小時。在使用推薦劑量350mg/m2靜滴結束時伊立替康和SN -38達到血漿峰濃度,分別為7.7μg/ml,56ng/ml,其曲線下面積分別為34μgh/ml,451 n gh/ml,其穩態分布容積很大,並保持相對穩定,為劑量的函數,平均為157L/m2。機體總清除率平均值為15L/h/m2,且在同一患者的不同周期保持穩定。SN-38在不同個體其藥物代謝參數變化很大。伊立替康和SN-38.24小時平均尿排泄率分別為使用劑量的19.9%和0.25%。關於伊立替康藥代動力學的II期臨床試驗在72例腫瘤患者中進行。限制採樣模型計算出的藥代動力學參數與I期研究的參數十分接近。體外實驗中,伊立替康和SN-38的血漿蛋白結合率分別約為65%和95%。藥代動力學資料表明5氟尿嘧啶/亞葉酸與伊立替康之間沒有協同作用。

適 應 證:晚期大腸癌患者的治療。5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者,作為單一用藥,治療經含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。

不良反應:對765例接受單藥治療,使用推薦劑量350mg/m2的患者,及145例接受聯合治療,使用開普拓推薦劑量180mg/m2,每2周給藥一次,聯合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療的患者進行的研究表明,有一些不良反應可能與使用開普拓有關。胃腸道:遲發性腹瀉:腹瀉(用藥24小時後發生)是開普拓的劑量限制性毒性反應。在單藥治療中:在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有20%發生嚴重腹瀉。在可評估的周期內,14%出現嚴重腹瀉。出現第一次稀便的中位時間為滴注開普拓後第5天。在聯合治療中:在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有13.1%發生嚴重腹瀉。在可評估的周期內,3.9%出現嚴重腹瀉。個別病例出現偽膜性結腸炎,其中1例已被細菌學證實(難辨梭狀芽胞桿菌)。噁心嘔吐:在單藥治療中,使用止吐藥後約10%患者發生嚴重的噁心及嘔吐。在聯合治療中,嚴重的噁心和嘔吐發生率較低(分別為患者的2.1%和2.8%)。其他胃腸反應:腹瀉及/或嘔吐伴隨與腹瀉及/或嘔吐相關的脫水症状已有報導。可發生與開普拓及/或氯苯哌醯胺治療有關的便秘。在單藥治療中有少於10%的患者發生。在聯合治療中有3.4%的患者發生。少見發生腸梗阻或胃腸出血報導報導。罕見腸穿孔。其他輕微反應如:厭食腹痛及粘膜炎。血液學:中性粒細胞減少症是劑量限制性毒性。中性粒細胞減少症是可逆轉和非蓄積的;無論在單藥治療或聯合治療中,到最低點的中位時間為8天。在單藥治療中:78.7%的患者均出現過中性粒細胞減少症,嚴重者(中性粒細胞計數<500/mm3)佔22.6%。在可評價的周期內,18%出現中性粒細胞計數<1,000/mm3,其中7.6%中性粒細胞計數<500/mm3。通常在第22天完全恢復正常。62%的患者,按周期為17%,出現嚴重中性粒細胞減少症合併發熱。10.3%的患者(按周期為2.5%)出現感染;5.3%的患者(按周期為1.1%)出現嚴重中性粒細胞減少症引起的感染, 2例出現過中性粒細胞減少症,嚴重者(中性粒細胞計數<500/mm3)佔22.6%。在可評價的周期內,18%出現中性粒細胞計數<1,000/mm3,其中7.6%中性粒細胞計數<500/mm3。通常在第22天完全恢復正常。 6.2%的患者,按周期為1.7%,出現嚴重中性粒細胞減少症合併發熱。10.3%的患者(按周期為2.5%)出現感染;5.3%的患者(按周期為1.1%)出現嚴重中性粒細胞減少症合併感染,2例導致死亡。貧血的發生率為58.7%(其中8%Hb<8g/dL, 0.9% Hb<65g/dL)。7.4%的患者(按周期為1.8%)出現血小板減少症(<100,000/mm3),其中0.9%的患者血小板計數£50,000/mm3,按周期為0.2%。幾乎所有患者均在第22天恢復。在聯合治療中:82.5%的患者出現中性粒細胞減少症,嚴重者(中性粒細胞計數<500/mm3)佔9.8%。在可評價的周期內,67.3%出現中性粒細胞計數<1,000/mm3,其中2.7%中性粒細胞計數<500/mm3。通常在7-8天內完全恢復正常。3.4%的患者(按周期為0.9%)出現嚴重中性粒細胞減少症合併發熱。2%的患者(按周期為0.5%)出現感染;2.1%的患者(按周期為0.5%)出現嚴重中性粒細胞減少症引起的感染, 1例合併感染,1例導致死亡。貧血的發生率為97.2%(2.1%Hb<8g/dL)。32.6%的患者(按周期為21.8%)出現血小板減少症(<100,000/mm3),無嚴重血小板減少症出現(<50,000/mm3)。在上市後使用中,曾報導一例因抗血小板抗體導致外周血小板減少症的病例。急性膽鹼能症候群:在單藥治療中9%的患者出現短暫嚴重的急性膽鹼能症候群,而在聯合治療中僅為1.4%。主要症状為:早發性腹瀉及其他症状,例如:用藥後第一個小時內發生:腹痛、結膜炎鼻炎低血壓血管舒張、出汗、寒戰全身不適頭暈視力障礙、瞳孔縮小、流淚及流涎增多。以上症状於阿托品治療後消失。其他作用:早期的反應如呼吸困難肌肉收縮、痙攣感覺異常等均有報導。在單藥治療中少於10%的患者出現嚴重乏力,而在聯合治療中為6.2%。其與使用開普拓的確切關係尚未闡明。常見脫髮,為可逆轉的。在單藥治療中12%的患者在無感染及嚴重中性粒細胞減少症的情況下出現發熱,而在聯合治療中為6.2%。輕度皮膚反應,變態反應及注射部位的反應儘管不常見,但也有報導。在與腹瀉和/或嘔吐有關的脫水患者或敗血症患者中,少數病人出現腎功能不良、低血壓或循環衰竭實驗室檢查:單藥治療:在無進展性肝轉移的患者中,血清中短暫、輕至中度轉氨酶鹼性磷酸酶膽紅素水平升高的發生率分別為9.2%、8.1%和1.8%。7.3%的患者出現短暫的輕至中度血清肌酐水平升高。聯合治療:在無進展性肝轉移的患者中,血清中暫時性的SGPT、 SGOT、 鹼性磷酸酶或膽紅素水平升高(1度和2度)的發生率分別為15%、11%、11%和10%。暫時性的3度升高發生率分別為患者的0%、0%、0%和1%。未觀察到4度升高。

相互作用:伊立替康與神經肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視,開普拓具有抗膽鹼酯酶活性,具有抗膽鹼酯酶活性的藥物可延長琥珀膽鹼的神經肌肉阻滯作用,非去極化神經肌肉阻滯劑可延長琥珀膽鹼的神經肌肉阻滯作用,而非去極化藥物的神經肌肉阻滯作用可能被拮抗配伍禁忌:尚不清楚。請勿與其他藥物混合。

用法用量:劑量與用法:僅用於成人。推薦劑量:在單藥治療中(對既往接受過治療的患者):開普拓 的推薦劑量為350mg/ m2, 靜脈滴注30 -90分鐘,每3周用一次。在聯合治療中(對既往未接受過治療的患者):通過以下方案對與 5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(FA)聯合應用的安全性和有效性進行了評價。 .開普拓加5-氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸(FA)的2周治療方案。開普拓的治療推薦劑量是180mg/m2, 每2周給藥一次,持續靜脈滴注30到90分鐘,隨後滴注亞葉酸和5-氟尿嘧啶。劑量調整:應在所有的不良反應恢復到NCI-CTC(國家腫瘤研究所通用毒性標準)分級標準的0或1級,且與治療相關的腹瀉完全緩解之後再進行開普拓治療。在第二階段的滴注治療開始時,要根據上一次治療中觀察到的最嚴重的不良反應加以調整開普拓和5-氟尿嘧啶的劑量(如果應用此藥),為有利於與治療相關不良反應的恢復,治療應推遲1-2周。當發生以下不良反應時,開普拓和/或5-氟尿嘧啶(如果應用此藥)的劑量應減少15-20%:.血液學毒性(中性粒細胞減少症4級,發熱性中性粒細胞減少症(中性粒細胞減少症3-4級,發熱2-4級),血小板減少症及白細胞減少症(4級))。 .非血液學毒性(3-4級)。療程:本藥應持續使用直到出現客觀的病變進展或難以承受的毒性時停藥。特殊人群:肝功能受損的患者:當患者的膽紅素超過在正常值上限的10-15倍時(ULN),發生重度中性粒細胞減少症的可能性增加,在此人群中應經常進行全血細胞計數。當患者的膽紅素超過正常值上限的15倍時,不可用開普拓治療。腎功能不佳的患者:開普拓不宜用於腎功能不良的患者,這方面的研究尚未開展。老年人:未在老年人中做特殊藥代動力學研究。但是,由於老年人各項生理功能減退的機率很大,選擇劑量時須謹慎。在此群體中需要給予更加嚴密密切的病情監視。

禁忌症:慢性腸炎和/或腸梗阻炎性腸病和/或腸梗阻,對鹽酸伊立替康三水合物或開普拓中的賦型劑有嚴重過敏反應史。孕期和哺乳期。膽紅素超過正常值上限的1.5倍。嚴重骨髓功能衰竭。WHO-般狀態評分>2。

規格價格:100mg/5ml/瓶

生產單位:英羅納

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