醫學遺傳學/酶活性降低引起的遺傳性酶病
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1．酶活性降低的原因基因突變引起酶活性降低的可能原因包括：①結構基因突變；其結果致使酶動力學特性改變（表現為酶與底物親和力降低，與抑制物的親和力增高）和酶的穩定性降低（表現為酶降解速率加快）；②調節基因突變：酶合成速率減慢；③影響翻譯後修飾和加工。
圖表-21 典型代謝途徑示意圖
S1：底物；S2、S3：中間產物； P：終產物；E1-2、E2-3：不同代謝環節的酶；
E3-P：形成終產物的酶；E6-7：旁路代謝的酶；S6、S7：
旁路代謝產物；---旁路代謝途徑；---反饋抑制
2，酶活性降低的發病機理 人類體內一般代射過程如圖4-21所示：代謝底物（S1）進入細胞後，底物（S1）在一系列酶（E+1-2。E2-3，E3-P）催化下經過一系列中間產物（S2、S3），最後形成代謝終產物（P），同時代謝產物（P）可對一定的酶（如E1-2酶）起反饋抑制作用。另外，在正常代謝過程中還可能存在代謝旁路（S2→S6→S7……）。當控制酶蛋白合成的基因發生突變時，正常代謝受阻，可能通過不同發病環節引起不良後果。
（1）酶缺乏致代謝中間產物堆積和排出引起的疾病：當E2-3缺乏時，中間產物S2不能轉變為S3，它在血和尿中的濃度增加，如果中間產物是無毒的，可由腎排出或通過其它方式降解，則不會嚴重危害人體。如尿黑酸尿平患者，因酪氨酸代謝中間產物（尿黑酸）堆積，可大量由尿排出，對人體無影響。但如果中間產物具有毒性，則將會引起症状。
半乳糖血症可作為實例，半乳糖血症（galactosemia）表現為嬰兒哺乳後嘔吐、腹瀉，對乳類不能耐受，繼而出現肝硬化、白內障、智力發育不全等症状。乳類含有乳糖，它經消化道乳糖酶分解產生葡萄糖及半乳糖，半乳糖通過一系列酶促反應產生葡萄糖而被組織利用（圖4-22）。
圖4-22 半乳糖代謝途徑（虛線表示年長以後才發展起來的代償途徑）
①半乳糖激酶；②半乳糖-1-磷酸尿苷醯轉移酶；③半乳糖尿苷-2-磷酸-4-異構酶；④磷酸葡萄糖變位酶；⑤-磷酸尿苷半乳糖（或葡萄糖）焦磷酸化酶；⑥醛糖還原酶
典型的半乳糖血症患者由於半乳糖-1-磷酸尿苷醯轉移酶（galactose-1-phosphate uridy1 transferase,簡稱轉移酶）缺乏（圖4-22②），致使半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）及半乳糖積聚在血中，部分隨尿排出。Gal-1-P在肝的積聚可引起肝功能損害，甚至肝硬化；在腦的積聚引起智力障礙；血中半乳糖升高可使葡萄糖釋出減少，出現低血糖症。半乳糖在醛糖還原酶作用下產生半乳糖，能改變晶狀的滲透壓，使水分進入，影響晶狀體代謝而致白內障。
患者都是隱性純合子（gg），雜合子表型正常，轉移酶活性約為50%，活性低於10%可出現典型症状。
另一類半乳糖血症為半乳糖激酶（galactokinase）缺乏所引起，症状較輕，主要表現為青年型白內障，血中半乳糖增高，但無肝及腦損害。
轉移酶基因（GALL）定位於9p13，半乳糖激酶基因（GALK）定位於17q21-q22。兩病均為常染色體隱性遺傳。
（2）酶缺乏致代謝底物堆積引起的疾病：當一系列生化反應可逆時，一處的阻斷常導致代謝底物（S1）貯積。貯積的物質如果溶解度高，則在血和尿中濃度增高；若溶解度低時，則在組織中貯積引起疾病。
糖原貯積症（glycogenstorage liseaee,GSD）是一組由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，至少有12種類型。糖原貯積症主要累及肝或肌肉，但有的也可伴有心、腎和神經系統的損害。不同類型之間其嚴重性和預後都不全相同。例如，von Girke病（Ⅰ型）症状非常嚴重，而Hers病（Ⅵ型）較輕。此類疾病發病機理可用von Gierke病為例說明。本病是由於肝內葡萄糖6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase,G6Pase）缺乏引起。肝糖原在一系列酶的作用下生成葡萄糖，這個反應的各個步驟都是可逆的，其主要步驟如下：
患者由於G6Pase缺乏，所以G6P不能轉變為葡萄糖供組織利用，通過可逆反應而合成過多的肝糖原，引起患兒肝腫大。當不進食時極易發生低血糖。由於動用脂肪可以出現酮血症。G6P通過無氧酵解，生成大量乳酸，導致酸中毒。所以患者的肝大伴低血糖，發育不良，消瘦，身體矮小，常有出血傾向。肝活檢見糖原含量增加。
本病呈染色體隱性遺傳。患者G6P酶完全缺乏，多數患者父母表型正常，但G6P酶活性為中間值。同胞中可出現患者。
（3）酶缺乏致代謝終產物缺乏引起的疾病：這是一類由E2-3酶缺乏，致所有產物(包括終產物P)缺乏引起的疾病.白化病就是實例.白化病(albinism)分全身型及局部型.全身型常見,患者皮膚呈白色,毛髮銀白或淡黃色,虹膜及瞳孔呈淡紅色,視網膜無色素,羞明,眼球震顫等,本病發病率約1/10000-1/20000,呈常染色體隱性遺傳.
正常人黑色素由黑素細胞合成,這些細胞中有特殊的細胞器-黑素小體(melanosome),其中有含銅的酚氧化酶,即酪氨酸酶(tyrosinase),它可將酪氨酸轉變成黑色素(圖4-23).白化病人有黑素細胞,但酪氨酸酶缺乏,使黑色素不能形成,病人因缺黑色素而白化.白化病存在遺傳異質性.已知白化病至少有7種不同類型.酪氨酸酶基因(TYR)定位於11q14-q22.
屬於此類的例子尚有遺傳性甲狀腺腫,它是由於偶聯酶、脫碘酶或碘過氧化酶缺乏導致甲狀腺素生成減少引起的,患者身材矮小,智力低下,面貌醜陋.
(4)酶缺乏致旁路產物增多引起的疾病:當酶的缺乏導致主要代謝途徑受阻斷時,過量的前體物S2通過另一旁路代謝引起某些副產物的堆積.如果增多的旁路產物是無毒的,則可排出體外不致危害人體,但如果旁路產物或其分解產物有毒,則可危害機體引起疾病.
圖4-23 苯現氨酸代謝及有關的遺傳性酶病的發病機理
苯酮尿症（phenylketouria,PKU）可作為實例。本病以智能發育不全為主要特徵，呈常染色體隱性遺傳，群體發病率約1／16000，由苯丙氨酸羥化酶（phenylalaninehydroxylase,PAH）遺傳性缺乏引起。現已知苯丙氨酸羥化酶基因定位於12q24.1,此基因全長約90kb，含13個外顯子，在中國人中已發現10餘種點突變，這是造成酶活性缺乏的原因。
典型PKU患兒出生時，外貌正常，約至3-4個月時，漸出現智能發育不全，患兒步伐小，姿似猿猴，肌張力增高，易激動，甚至驚厥，90％以上患者毛髮發黃，膚白，甚至虹膜呈黃色（白種人呈藍色）。此外，患兒尿和汗有一種特殊的腐臭。
正常人苯丙氨酸在體內主要通過PAH的作用轉變成為酪氨酸，繼而生成黑色素（圖4-23）。PAH主要存在於肝中，它的作用需要輔因子四氫生物蝶啶（BH4），如果PAH缺乏（活性＜1／10）可阻斷苯丙氨酸轉化為酪氨酸，即產生典型的苯酮尿症。酶活性部分缺乏，可導致輕度高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia）。
典型PKU患者，由於肝內PAH幾乎完全缺如，致血清苯丙氨酸增高（正常人1－3mg%,患者可達50-100mg%）。過多的苯丙氨酸通過轉氨酶作用生成苯丙酮酸，再經氧化．脫羧產生苯乳酸．苯乙酸等異常產物，由尿和汗液排出，致患兒的尿和汗呈特殊的腐臭。可能由於旁路產物抑制了腦組織內L-谷氨酸羧酶，使谷氨酸脫羧基生成γ－氨基丁酸減少，而後者對腦細胞的發育及功能起重要作用。也有人認為苯現氨酸和旁路產物可影響5-羥色胺的生成，而影響腦功能。由於正常產物酪氨酸是黑色素前體，所以酪酸不足加之旁路產物可以抑制酷氨酸酶，使患者皮膚毛髮及眼血管膜色素減少，因而色澤都較淺。
（5）酶缺乏致反饋抑制減弱引起的疾病：有些代謝過程中，某些代謝產物對整個反應過程具有反饋調節作用。因此，某種酶的遺傳性缺陷，使該代謝產物減少，致反饋調節功能失調。自毀容貌症候群可作為實例。處毀容貌症候群亦稱Lesch-Nyhan症候群（Lesch-Nyhan syndrome,LNS）,是由於遺傳性次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransferase,HGPRT）缺乏所引起。本病的特徵是智力發育不全、舞蹈樣動作和強迫性自殘行為，並伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道結石和痛風。患者可活至20餘歲，多死於感染和腎功能衰竭。
LNS呈X連鎖隱性遺傳，患者均為男性（半合子）。現知HGPRT定位於Xp26-q27.2，其發病率約為1／380000。
正常時，HGPRT的功能是將次黃嘌呤轉變為次黃苷酸（（（即IMP，肌苷酸），將鳥嘌呤轉為鳥苷酸（GMP），鳥苷酸及腺苷酸可以反饋抑制磷酸核糖焦磷酸（PRRR）合成1－氨基－5-磷酸核糖，從而控制IMP的自發合成速度（圖4-24）。這一過程，HGPRT的催化起到反饋抑制作用。當HGPRT缺乏時，這一反饋抑制作用減弱或消失，IMP和GMP生成量大為減少，嘌呤合成速度就大大增快，致使患者體液內的尿酸濃度增高，出現高尿酸血症和尿酸尿。經典型患者無HGPRT活性。酶僅部分缺乏時，患者往往出現痛風而無LNS症状。
圖4-24 HGPRT缺乏導致Lesch-Nyhan症候群
5-PR－1－amine:-1氨基－5-磷酸核糖；PRPP－Sym：磷酸核糖焦磷酸全盛酶；虛線：反饋抑制
（6）維生素依賴性遺傳病：這是由於基因突變改變了某種酶蛋白，使之與輔酶的相互作用受到損害引起該酶活性降低。這類輔酶多數為維生素，故稱為維生素反應性遺傳病（vitam-in-responsive hereditary disorders）。例如，在體內，吡多醇－5-磷酸（PLP）是維生素B6的活性形式，它是多種酶蛋白的一種輔酶，因此，某些酶蛋白基因的突變能引起多種遺傳性代謝病（圖4-25）。例如谷氨酸脫羧酶基因的突變致使酶蛋白和PLP的相互作用受損，將導致γ－氨基丁酸缺乏和痙攣。胱硫醚合成酶基因突變使酶蛋白與PLP的結合部位發生改變而導致胱硫醚尿症。胱硫醚合成酶的缺乏可導致同型胱氨酸尿症。
圖4-25 吡多醇－5-磷酸（PLP）作為多種酶的輔酶形式示意圖
（7）多種酶缺陷引起的疾病：有些遺傳性代謝缺陷，在某一患者不只一種酶缺陷。例如先天性蔗糖不耐受症（congenital sucrose intolerance），患者其異麥芽糖酶和蔗糖酶都缺乏，而楓糖尿症（maple syrup urine disease）病人體內則同時缺乏纈氨酸脫羧酶．亮氨酸脫羧酥酶和異亮氨酸脫羧酶。這種現象可作如下解釋：①有缺陷的幾種酶均有一條共用的多肽鏈，當編碼這條多肽鏈的結構基因發生突變時，就會使凡含有這條共同多肽鏈的各種酶蛋白結構改變而失活；②由於一個酶，致使由這種催化生成的代謝物缺乏，因此由它誘導的各種酶也相應缺乏；③由於一個調控基因發生突變，關閉了鄰近幾個結構基因，使這些結構基因控制的酶不能產生。
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