醫學免疫學/繼發性免疫缺陷病
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很多原因都可導致繼發性免疫缺陷，但本節只討論由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的獲得性免疫缺陷症候群（AIDS）。
目錄 |
一、流行性況
自從1981年發現首例AIDS患者以來，現已在全世界廣泛流行。美國疾病控制中心報告，1992年每100個男性公民和每800個女性公民中各有1人已感染了HIV。僅1992年內美國HIV新感染者妁達4～8萬例。就全世界而言，約每13秒鐘就有1個感染者，每9分鐘有1人死於AIDS。到2000年，全世界HIV感染者將達3000萬～1億，其中兒童約1000萬。據WHO估計，1993年中，感染HIV的青年和成年人已達1300萬，其中非洲撒哈拉800多萬，北美和西歐150多萬，拉丁美洲和加勒比海150萬。北非和中東7.5萬，東歐和中亞5萬。現在感染人數上升最多最快的是亞洲特別是南亞和東南亞，如在泰國，求醫的性病患者中，HIV感染率從1989年的0%上升到1992年的6%；到1992年底，在做泰國一般人群中HIV感染在北方地區為4%，印度HIV感染者增加也相當快。我國HIV感染者已達1000多人，主要集中在雲南邊境地區。WHO估計，到2000年，全世界HIV新感染者90%將在發展中國家。
在全世界的HIV主要是HIV-1。但在非洲特別是西非已從AIDS病人中分離出幾株HIV-2，歐洲、南美和美國等也有HIV-2。臨床表現為胃腸症状、神經系統疾病和免疫缺陷。克隆和序列分析表明，HIV-1和HIV-2之間的差別在55%以上，抗HIV-2抗體與HIV-1的Gag和PoI蛋白及猴免疫缺陷病毒均有交叉反應。
二、傳播方式
AIDD為傳染性性病，其傳播方式主要有三，其中以性接觸最具重要性。
（一）性接觸
1．同性戀和（或）雙性戀約佔70%病例。男同性戀者HIV感染率甚高，尤以有色人種居多。HIV感染者精液中的HIV經直腸粘膜傳給健康的同性性伴。
2．異性戀 約佔4%病例。精液中的HIV感染細胞與子宮腔中Mφ、淋巴細胞、上皮細胞相互作用而使女方感染。陰道分泌物中的HIV感染細胞能將HIV傳給男性尿道口中的Mφ、淋巴細胞、上皮細胞相作用而使女方感染。陰道分泌物中的HIV感染細胞能將HIV傳給男性尿道品口中的Mφ或淋巴細胞。
現已證實，任何一方生殖器潰瘍性疾病都能增加經性接觸傳播HIV的危險性。
（二）注射途徑
1．輸血 約佔2.5%病例。HIV感染者的血液、血漿中的游離HIV特別是病毒感染血細胞可使受血者被感染。在已開發國家，HIV的檢測已成為輸血前的常規。但接解尚未能測出抗-HIV抗體的新近HIV感染者的血液仍有傳染HIV的危險，因HIV感染後1周～3個月才能測出相應抗體。
2．血製品 約佔1%病例。輸注帶有或污染有HIV的人血清白蛋白、Igs和抗凝血因子等可染上HIV。我國已有數例血友病人因注射進口抗凝血因子濃縮物而感染HIV。
3．靜脈毒癮者因共用污染有HIV的針頭和注射器而被感染約佔18%病例。有的國家經靜脈注射毒品而患AIDS的病人佔總AIDS病例的1/3～2/3。曼谷靜脈「吸」毒者HIV陽性（HIV（+））率達40%以上。我國雲南邊境HIV（+）者也多以此途徑被染。在醫院中使用未滅菌針頭或污染HIV的器具而使病人被動感染HIV以及醫務人員被染有HIV的針頭扎破皮膚感染的例子均已有報導。
（三）母嬰垂直傳播
HIV可經胎盤和母乳傳遞給下一代。
HIV感染者各種體液中大多能分離出遊離HIV或感染細胞（表7-2）。
表17-2 HIV感染者體液中HIV和感染細胞染細胞的檢出率
| 體液 | 標本數 | 陽性標本數 | 陽性率 | 感染顆粒數/ML（感染細胞%） |
| 無細胞體液中游離病毒 | ||||
| 血漿 | 43 | 100% | 1～500 | |
| 淚液 | 5 | 2 | 40% | ＜1 |
| 耳分泌物 | 1 | 12．5% | 5～10 | |
| 唾液 | 55 | 3 | 5．5% | ＜1 |
| 汗 | 2 | 0 | 0% | - |
| 糞便 | 2 | 0 | 0% | - |
| 尿 | 5 | 1 | 20% | ＜1 |
| 陰道和宮頸液 | 16 | 5 | 31．3% | ＜1 |
| 精液 | 15 | 5 | 33．3% | 10～50 |
| 乳汁 | 5 | 1 | 20% | ＜1 |
| 腦脊液 | 40 | 21 | 52．5% | 10～1000 |
| 體液中感染細胞 | ||||
| 外周血單個核細胞 | 96 | 93 | 96．6% | 0．001～0.1% |
| 唾液 | 11 | 4 | 36．4% | ＜0．01% |
| 支氣管液 | 24 | 3 | 12．5% | 未測 |
| 陰道和宮頸液 | 16 | 7 | 43．8% | 未測 |
| 精液 | 28 | 11 | 39．3% | 0．01%～5% |
三、HIV的致病機制
HIV於1983年首次分離出，但它是生物理學醫學研究得最廣泛的一個病毒。所分離出的大量HIV已進行了克隆和序列分析。HIV的基因及其表達產物已得到鑒定（表17-3），
表17-3 HIV基因、蛋白質產物及戎功能
| 基因名稱 | 蛋白質產 物大小（KD） | 功能 |
| Gag | P25(p24) p17 |
衣殼結構蛋白質 基質蛋白質 |
| Pol（多聚酶） | P55,p63 | 逆轉錄酶（RT），Rnase,H |
| pR（蛋白酶） | P15 | 病毒蛋白轉錄後加工 |
| IN(整合酶) | P11 | HIV，cDNA整合 |
| env | g120, gp41(gp36) |
HIV，cDNA整合 包膜表面蛋白質 包膜表面蛋白質 |
| Tat | P14 | 結合到病毒LTR序列並激活病毒所有基因的轉錄 |
| Rev | P19 | 調節病毒mRNA的表達，為gag和env基因表達後的轉錄所需 |
| nef | P27 | 抑制HIV轉錄和延緩HIV複製 |
| vif | P23 | 增加HIV的感染力和細胞-細胞間傳播有助病毒複製 |
| vpr | P18 | 有助病毒複製；激活轉錄 |
| vpu | P15 | 有助HIV的釋放；可能為新病毒子的包裝所需（？） |
| vpx | P15 | 對HIV的感染力有利 |
| Tev | P26 | 是Tat的Rev的激活劑 |
（二）HIV感染的過程
1．急性HIV症候群初次感染HIV後3～6周50%～70%病人有急性單核細胞增多症樣症候群，高度病毒血症，HIV廣泛播散。1周～3月內出現抗HIV體液和細胞免疫應答，但HIV仍在淋巴結中持續表達。
2．潛伏期
（1）細胞潛伏期：HIV基因組以非整合狀態停留在某些非活化細胞中數天但無病毒複製的現象，這種靜息感染與經典的病毒潛伏不同，它是全部毒基因組在細胞中的但表達被抑制。細胞潛伏在臨床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗體和病毒血症均陰性。細胞潛伏的機制仍不明，也不知為何有些HIV株較易進入潛伏狀態，可能機制：①HIV DNA的甲基化；②Tat、Rev、Vpu和Vpr表達不足或缺乏；③Nef蛋白質的表達；④抑制了一些能與某些蛋白質相互作用的細胞內因子；⑤CD8＋細胞因子抑制HIV的表達。
（2）臨床潛伏期：HIV感染後到臨床疾病出現前這段時間稱潛伏期。臨床潛伏期是指臨床無症状但HIV仍在宿主體內積極複製，這段時間雖無臨床症状，但感染過程仍在進行。表現為免疫系統的漸進性衰退，如CD4＋T細胞的減少等。
潛伏期平均10年，HIV（＋）兒童和非洲HIV（＋）者潛伏期較短，感染毒力較強的株潛伏期也較短。因此強毒力突變HIV株的出現，特別在宿主體內是一個值得注意的問題。
3．臨床疾病期 AIDS的發生是免疫系統進行衰退的必然結果，是初次感染HIV時就開始的免疫抑制的終末階段。患者有進行性全身性淋巴結腫大，機會性感染（如卡氏肺囊蟲性肺炎）或腫瘤（如卡波氏肉瘤）。HIV或其產物對神經系統直接或間作用所致的神經系統疾病等。進展成AIDS後一般2年內死亡。
（三）AIDS的發病機制
（1）造血幹細胞：T細胞、B細胞、Mφ、NK細胞、巨核細胞、樹突狀細胞、前髓細胞、幹細胞、胸腺上皮細胞等。
（2）神經系統：腦中毛細血管內皮細胞、星形膠質細胞、少突神經膠質細胞、脈絡叢、成神經細胞瘤細胞、Mφ、神經節。
（4）腸：柱狀和杯狀細胞、腸嗜鉻細胞等。
（5）其它：心肌細胞、腎小管細胞、滑膜、枯否細胞、肺纖維毒細胞等。
2．HIV進入細胞機制
（1）CD4分子：HIVgp120羥基端第4保守部分（胺基酸413～447）與CD4+細胞表面CD4分子的V1區高親和力地結合。結合後gp120和CD4的構型都發生了改變。故CD4分子是HIV的主要受體，CD4+細胞是HIV攻擊的主要靶細胞。但外周血單個核細胞僅為總淋巴細胞的1％～3%。已發現淋巴器官主要是淋巴結中有大量HIv DNA。組織中特別是淋巴器官中的Mφ是HIV複製和播散的主要場所和貯庫。
（2）融合受體：由表17-2可見，HIV也能感染CD4-細胞，與HIV進入有關的CD4-細胞表面分子的性質不明，最近在腦細胞上鑒定出一融合受體，為脂糖受體（如半乳糖苷神經醯胺）可能與HIV進入CD4-細胞有關。
（3）淋巴細胞功能相關抗原-1：此抗原在HIV細胞-細胞間的傳播中起重要作用。HIV可經Mφ淋巴細胞，單核細胞或淋巴細胞達上皮細胞。中和抗體不能阻斷感染細胞將HIV傳給未感染細胞。
（4）Fc和補體受體：已發現HIV-1感染過程中的抗體依賴的增強現象。非中和抗體的Fab與病毒結合，經補體或Fc受體使HIV植入細胞內。
（5）表型混合（phenotypicmixing）:經HIV和鼠逆轉錄病毒共感染的細胞能形成假病毒子（pseudotypevirion），在其包膜內有HIV基因組。能與HIV形成表型混合的病毒有HIV-2，HTLV-1，鼠異嗜性、雙嗜性和多嗜性C型逆轉錄病毒，皰疹毒和皰疹性口炎病毒。
HIV的感染和複製受HIV受體的存在和數目，HIV包膜的結構、構型、電荷、刺突的數目和糖基化程度，細胞蛋白酶，HIV調節基因和輔佐基因Tat、rev、nef、vif、vpu和vpr表達程度等因素的影響。
3．CD4+細胞減少的機制 HIV（+）者血中CD4+T細胞以25～40個/μ1/年的速度下降，出現症状時CD4TT細胞一般＜300個/μ1，如其數急轉直下降至約200個/μ1，則為疾病惡化的先兆。
（1）HIV及其包膜蛋白的直接細胞致病作用：gp120能直接損傷細胞膜，使細胞溶解破壞死亡的現象已得到證實。感染細胞的死亡也可能是蛋白質合成被抑制的結果。未整合HIv DNA在胞內蓄積具有毒性，HIV Tat蛋白能殺傷腦細胞。
（2）感染細胞-未感染細胞形成合胞體：感染HIv CD4+細胞的胞膜與未感染CD4+細胞的胞膜相融合，形成有多個核的巨大細胞。合胞體的形成與HIV的細胞致病作用及CD4+細胞丟失有關。Gp120的V3超變區參與融合過程，淋巴細胞功能相關抗原-1在細胞融合中也起作用。
（3）程序性細胞死亡（programmedcell death）：細胞凋亡是機體保持內環境穩定的一種生理性細胞自殺機制。它與免疫系統的成熟與完善（如自身反應性T細胞克隆的排除等）。衰老、胚胎髮育、與器官的形成等密切相關。此過程要求細胞的活化蛋白質的合成和Ca2+依賴的內源性內切酶的作用。T細胞活化後不是引起細胞增殖而是導致細胞凋亡。HIV（+）無症状者的成熟T細胞體外經Ca2+載體、抗T細胞受體的抗體激活後能誘導T細胞的細胞凋亡，故有人認為HIV（+）者CD4+T細胞的缺陷和丟失是激活所誘導T細胞細胞凋亡的結果。
1）HIVgp120或gp120抗gp120複合物使CD4分子交叉連接起來使淋巴細胞為進一步刺激時引起凋亡作好準備，當用特異抗原或超抗原激活這些細胞時就能誘導病理性細胞凋亡以及觸發鄰近未感染的、活化細胞的細胞凋亡，因而死亡的T細胞不一定都需HIV感染。
2）活化信號的缺陷，T細胞的最適激活需要T細胞受體的刺激和來自APC的第二信號，當感染的APC提供的信號有偏差或T細胞已被IL-2預激活時，則連續的T細胞受體刺激導致細胞凋亡。
認識細胞凋亡在AIDS發病機制中的重要性對研究和治療新策略的確定有重要意義，如臨床上也許應將抗氧化劑如N-乙醯-半胱氨酸，維生素C和E及超氧化岐化酶與其它抗病毒藥聯用。
（4）自身免疫機制：MHCⅡ類分子尤為HLA-DR和DQ與HIV-lap120及gp41蛋白質具有結構同源性，抗gp120和gp41的抗體與HLAⅡ分子有交叉反應，故有人提出了gh120為「同種異表位」假說，gp120與CD4結合引起了長期的同種異基因免疫應答。病毒所觸發的自身免疫性破壞，是通過細胞抗原的分子模擬所致。HIV對免疫系統的作用與自身免疫病有相似之處。有的HIV（+）者有抗TH、抗B細胞和抗CD4分子的自身抗體等。
（5）超抗原：HIV本身可能有一個作用像超抗原如致病微生物抗原在HIV的免疫致病中可能起重要作用。
（6）特異性細胞毒T細胞對HIV感染細胞的破壞作用。
4．HIV表達的誘導 HIV在T細胞、單核細胞和Mφ中的有效複製取決於這些細胞的活化和分化狀態。
HIV與其它病毒共感染如巨細胞病毒、單純皰疹病毒、B肝炎病毒、HTLV-1和人皰疹病毒增加HIV的表達。
有些細胞因子能調節、誘導HIV從潛伏或慢性感染狀態進入活躍表達狀態，如IL-1、IL-3、IL-6、TFF-β、IFN-γ和GM-CSF等；而IFN-α、IFN-β、IL-4和轉化生長因子-β等能抑制HIV感染。細胞因子無需入循環，局部產生後在組織水平上就能調節HIV表達。
四、AIDS的治療
HIV感染所致的CD4＋細胞的死亡和免疫功能的衰竭是不可逆的和致死性的。
雖現有針對IFV感染過程中不同階段的許多藥物，但遺憾的是至今尚無一個高效、低毒、安全的藥物問世，現有的藥物大多處於實驗研究或臨床試用階段（表17-4）。美國已批准臨床應用的藥物有三個，即疊氮胸苷（3』-azidothymidine,AZT）、二脫氧肌苷（2』，3'-dideoxyinosine,ddI）和二脫氧胞苷（2』，3』-dideoxycytidine,ddC），均逆轉錄酶抑制劑。1985年AZT開始臨床試用，能延長生存期，但不能完全抑制病情且毒性大。其原因在於：HIV基因組序列的突變，在HIV複製部們藥物濃度不足以及耐藥株的產生。聯合用藥是今後的方向。
表17-4 已應用和（或）研製中的抗HIV治療製劑
| 類型 | 代表性製劑 | 主要作用 |
| 逆轉錄酶抑制劑 | AZT，ddI,ddC,d4T,3TC,FLT,PMEA等 | 抑制逆轉錄酶，作用於HIV整合前階段 |
| 蛋白酶抑制劑 | 肽底物類似物 | 作用於HIV複製的整合後階段阻斷HIV在急、慢性感染細胞中的複製 |
| Tat抑制劑 | R05-3335，R024-7429 | 阻斷HIV在急、慢性感染細胞中的複製 |
| HIV進入阻斷劑 | sCD4,CD4lgG,CD4-PE40 | 阻止gp120與CD4結合，阻止合胞體形成 |
| 抗病毒核酸製劑 | 反意聚合苷酸RNA類似物等 | 針對HIV編碼的核酸 |
| 抗已感染的細胞 | 天花粉蛋白 抗病毒抗體（ADCC） rCD4毒素 抗gp120毒素 CD8+細胞 |
這些製劑以不同機制發揮作用 |
| 免疫重建 | HIV治療性疫苗 將env基因引入患者纖維母細胞並回輸 表達env的載體 抗TNF製劑 IFN-α CD8+MHC1類限制性CTL IL-2或PEG-IL-2同基因骨髓移植 |
這些製劑以不同機制發揮作用 |
目前雖已有作用於HIV複製的不同階段和具有不同作用機制的藥物，但最後的成功不僅取決於正確使用這些藥物，而且還取決於疾病基本過程和HIV表型改變規律的了解。
五、AIDS的預防
AIDS尚無法治療，但是可以預防。最強大的預防武器是宣傳教育。能預HIV感染的疫苗稱預防性疫苗，而能阻止感染後進展成AIDS的疫苗稱治療性疫苗。至今尚無有明確應用前景的HIV疫苗可供廣泛使用。疫苗研製中的主要困難在於對HIV的免疫應答了解仍不夠。另一重要障礙是HIV變異株的不斷出現。在HIV感染者中，HIV-1的突變率為0.1%-1%年。這就意味著，每HIV（+）者體內，HIV的細胞致病作用和複製變得越來越強。
一個好的預防性疫苗應是很小的劑量就能誘導出長期穩定的、全身的粘膜的保護性免疫，並對世界上流行的抗原性的抗原性不同的HIV株均有保護作用。它必須有效、安全、穩定、易保存，使用簡便和價廉。目前HIV疫苗製備中的實驗性免疫原的類型見表17-5。
表17-5 HIV疫苗製備中實驗性免疫原的類型
| 免疫原 | 主要優點 |
| 活減毒HIV株 | 能誘導出長期的特異性細胞和體液免疫 |
| 滅活HIV | 製備簡單，能模擬自然感染 |
| HIV蛋白亞單位如gp120,160,17或HIV蛋白質的合成肽 | 安全，純度高，易製備，可排除致病性HIV表位 |
| 多價HVI蛋白亞單位混合物 | 能足以誘導出針對大多亞單位的T細胞表位 |
| 在BCG，牛痘等活載體中的HIV蛋白亞單位免疫 | 為細胞免疫的強誘導劑 |
| 抗CD4或gp120的獨特型抗體 | 能誘導出廣泛的中和抗體以克服HIV的變異性 |
| 胞內免疫（基因治療） | 將HIV耐受基因引入CD4+細胞中 |
| 用HIV蛋白質的cDNA直接免疫 | 動物中抗流感染的保護性研究結果有希望 |
| 用宿主CD4或MHC分子免疫 | 非病毒性免疫原：當從感染細胞芽生時HVI摻入宿主MHC中 |
免疫缺陷病已成為臨床上很重要一組疾病。先天性免疫缺陷病發病年齡早。多有遺傳傾向性，感染所致死亡率高，基因治療可能會帶來希望。HIV的流行已產生了嚴重的社會問題和倫理學問題。對HIV研究已較廣泛，但其高度的變異性和更強毒株的出現已引起人們的極大關注。對其發病機制已提出了各種解釋，但任何單一因素似都不能圓滿解釋HIV感染後CD4+細胞的死亡。現有治療措施仍令人失望，有效疫苗的研製正在進行中。AIDS的最終解決需要世界各國政府和全球學科工作者的共同努力。
 補體缺陷病 | 腫瘤免疫  |
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