藥理學/氯丙嗪
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氯丙嗪（chlorpromazine）又稱冬眠靈（wintermin）。
【體內過程】口服或注射均易吸收，但吸收速度受劑型、胃內食物的影響，如同時服用膽鹼受體阻斷藥，可顯著延緩其吸收。口服氯丙嗪2～4小時血漿藥物濃度達峰值，肌注吸收迅速，但因刺激性強應深部注射，其生物利用度比口服大3～4倍，這與口服具有首過效應有關。吸收後，約90%與血漿蛋白結合。氯丙嗪具有高親脂性，易透過血腦屏障，腦組織中分布較廣，以下丘腦、基底神經節、丘腦和海馬等部位濃度最高，腦內濃度可達血漿濃度的10倍。氯丙嗪主要經肝微粒體酶代謝成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪、甲氧基化或羥化產物及葡萄糖醛酸結合物。氯丙嗪及其代謝物主要經腎排泄。老年患者對氯丙嗪的代謝與消除速率減慢。不同個體口服相同劑量氯丙嗪後，血漿藥物濃度相差可達10倍以上，因此，臨床用藥應個體化。氯丙嗪排泄緩慢，停藥後2～6周，甚至6個月，尿中仍可檢出，這可能是氯丙嗪脂溶性高，蓄積於脂肪組織的結果。
【藥理作用及臨床應用】氯丙嗪主要對DA受體有阻斷作用，另外也能阻斷α受體和M受體等。因此，其藥理作用廣泛而複雜。
DA受體存在於外周神經系統和中樞神經系統。至少有D1和D2二種亞型。D1受體與GS蛋白相偶聯，激動時可經GS蛋白激活腺苷酸環化酶，使cAMP增加。在外周引起血管擴張，心肌收縮增強。但在中樞神經系統的功能尚不清楚。D2受體在中樞神經系統見於腦內DA能神經通路。腦內DA通路有多條，其中主要的是黑質-紋狀體通路、中腦-邊緣葉通路和中腦-皮質通路。前者與錐體外系的運動功能有關，後兩條通路與精神、情緒及行為活動有關。此外還有結節-漏斗通路，與調控下丘腦某些激素的分泌有關。D2受體與Gi蛋白相偶聯，激動時抑制腺苷酸環化酶，另還能開放鉀通道。氯丙嗪對腦內DA受體缺乏特異的選擇性，因而作用多樣。
1．中樞神經系統
（1）抗精神病作用 正常人一次口服氯丙嗪100mg後，出現安定、鎮靜、感情淡漠和對周圍事物少起反應，在安靜環境中易誘導入睡。精神病患者用藥後，在不引起過分鎮靜的情況下，可迅速控制興奮躁動。繼續用藥，可使幻覺、妄想、躁狂及精神運動性興奮逐漸消失，理智恢復，情緒安定，生活自理。氯丙嗪抗幻覺及抗妄想作用一般需連續用藥6周至6個月才充分顯效，且無耐受性。但連續用藥後，安定及鎮靜作用則逐漸減弱，出現耐受性。
臨床上主要應用氯丙嗪治療各型精神分裂症，對急性患者療效較好，但無根治作用，必須長期服用以維持療效，減少複發。此外，也可用於治療躁狂症及其他精神病伴有的興奮、緊張及妄想等症状。
氯丙嗪抗精神病的作用機制未定。早年發現吩噻嗪類可提高動物腦內DA的主要代謝產物高香草酸（HVA）的生成率。這意味著DA的更新增加，因而推測這是由於吩噻嗪類阻斷了腦內DA受體，代償性地加速了突觸前膜中DA的合成與代謝的結果。還發現吩噻嗪類增加DA的更新率與其作用強度相平行。後又發現，吩噻嗪類可抑制腦內腺苷酸環化酶活性。對該酶的抑製程度又與它們的臨床療效相一致。此外，以放射配體結合分析法又發現吩噻嗪類可與3H-氟哌啶醇及3H-DA競爭腦內特異性結合部位（DA受），而競爭力的強弱與吩噻嗪類抗精神病作用強度相平行。目前認為精神分裂症的臨床症状是由於腦內DA功能過強所致，且腦內D2受體密度已特異性地增高。吩噻嗪類是D2受體的強大拮抗劑。因此認為吩噻嗪類抗精神病的作用是通過阻斷中腦-邊緣葉及中腦-皮質通路中的D2受體而發生的。
（2）鎮吐作用 氯丙嗪有強大鎮吐作用，可對抗去水嗎啡的催吐作用，大劑量則直接抑制嘔吐中樞。去水嗎啡對延腦第四腦室底部極後區的催吐化學感受區（chemoreceptor trigger zone,CTZ）的D2受體有強大的激動作用，可見氯丙嗪的鎮吐作用是阻斷CTZ的D2受體所致。但氯丙嗪對刺激前庭引起的嘔吐無效。對頑固性呃逆有效。臨床用於治療多種疾病引起的嘔吐，如癌症，放射病及某些藥物引起的嘔吐。
（3）對體溫調節的影響 氯丙嗪抑制下丘腦體溫調節中樞，使體溫調節失靈，因而機體體溫隨環境溫度變化而升降。在低溫環境中體溫降低；而在高溫環境則體溫升高。氯丙嗪不僅降低發熱體溫，而且也能略降正常體溫。臨床上以物理降溫配合氯丙嗪用於低溫麻醉。如合用某些中樞抑製藥，可使患者處於深睡，體溫、代謝及組織耗氧量均降低的狀態，稱為人工冬眠療法。可用作嚴重感染，中毒性高熱及甲狀腺危象等病症的輔助治療。
（4）加強中樞抑製藥的作用 氯丙嗪可加強麻醉藥、鎮靜催眠藥、鎮痛藥及乙醇的作用。上述藥物與氯丙嗪合用時，應適當減量，以免加深對中樞神經系統的抑制。
（5）對錐體外系的影響 氯丙嗪阻斷黑質-紋狀體通路的D2受體，導致膽鹼能神經功能佔優勢。因而在長期大量應用時可出現錐體外系反應。
2．植物神經系統 氯丙嗪具有明顯的α受體阻斷作用，可翻轉腎上腺素的升壓效應，同時還能抑制血管運動中樞，並有直接舒張血管平滑肌的作用，因而擴張血管、降低血壓。但反覆用藥降壓作用減弱，故不適於高血壓病的治療。氯丙嗪尚可阻斷M膽鹼受體，但作用弱，無治療意義。
3．內分泌系統 結節-漏斗處DA通路的主要功能是調控下丘腦某些激素的分泌。氯丙嗪可阻斷該通路的D2受體，減少下丘腦釋放催乳素抑制因子，因而使催乳素分泌增加，引起乳房腫大及泌乳。乳腺癌患者禁用氯丙嗪。此外能抑制促性腺釋放激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少，引起排卵延遲；以及抑制促皮質激素和生長激素的分泌。後一作用可試用於治療巨人症。
【不良反應】氯丙嗪安全範圍大，但長期大量應用，不良反應較多。
1．一般不良反應 有嗜睡、無力、視力模糊、鼻塞、心動過速、口乾、便秘等中樞神經及植物神經系統的副作用。長期應用可致乳房腫大、閉經及生長減慢等。氯丙嗪局部刺激性較強，不應作皮上注射。靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，應以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋後緩慢注射。靜注或肌注後，可出現體位性低血壓，應囑患者臥床1～2小時後方可緩慢起立。
2．錐體外系反應 是長期大量應用氯丙嗪治療精神分裂症時最常見的副作用，其發生率與藥物劑量、療程和個體因素有關。其表現為：①帕金森症候群，出現肌張力增高、面容呆板（面具臉）、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等；②急性肌張力障礙多出現於用藥後1～5天，由於舌、面、頸及背部肌肉痙攣，患者出現強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難；③靜坐不能（akathisia）患者出現坐立不安，反覆徘徊。以上三種症状可用膽鹼受體阻斷藥安坦緩解之。此外還可引起一種少見的錐體外系反應症状，遲發性運動障礙（tardive dyskinesia）或遲發性多動症，表現為不自主、有節律的刻板運動，出現口-舌-頰三聯症，如吸吮、舐舌、咀嚼等。若早期發現及時停藥可以恢復，但也有停藥後仍難恢復。應用膽鹼受體阻斷藥反可使之加重。造成遲發性運動障礙的原因可能與氯丙嗪長期阻斷突觸後DA受體，使DA受體數目增加，即向上調節有關。
3．過敏反應 常見皮疹、光敏性皮炎。少數患者出現肝細胞內微膽管阻塞性黃疸。也有少數患者出現急性粒細胞缺乏，應立即停藥，並用抗生素預防感染。
【急性中毒】一次吞服超大劑量（1～2克）氯丙嗪後，可發生急性中毒，出現昏睡、血壓下降達休克水平，並出現心動過速、心電圖異常（P-R間期或Q-T間期延長，T波低平或倒置），應立即進行對症治療。
【禁忌證】氯丙嗪能降低驚厥閾，誘發癲癇，有癲癇史者禁用。昏迷患者（特別是應用中樞抑製藥後）禁用。伴有心血管疾病的老年患者慎用，冠心病患者易致猝死應加註意。嚴重肝功能損害者禁用。
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