生物化學與分子生物學/脂肪酸的氧化分解
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脂肪酸在有充足氧供給的情況下，可氧化分解為CO2和H2O，釋放大量能量，因此脂肪酸是機體主要能量來源之一。肝和肌肉是進行脂肪酸氧化最活躍的組織，其最主要的氧化形式是β-氧化。
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(一)脂肪酸的β-氧化過程
此過程可分為活化，轉移，β-氧化共三個階段。
1.脂肪酸的活化
和葡萄糖一樣，脂肪酸參加代謝前也先要活化。其活化形式是硫酯：脂肪醯CoA，催化脂肪酸活化的酶是脂醯CoA合成酶(acyl CoA synthetase)。
活化後生成的脂醯CoA極性增強，易溶於水；分子中有高能鍵、性質活潑；是酶的特異底物，與酶的親和力大，因此更容易參加反應。
脂醯CoA合成酶又稱硫激酶，分布在胞漿中、粒線體膜和內質網膜上。胞漿中的硫激酶催化
中短鏈脂肪酸活化；內質網膜上的酶活化長鏈脂肪酸，生成脂醯CoA，然後進入內質網用於甘油三酯合成；而粒線體膜上的酶活化的長鏈脂醯CoA，進入粒線體進入β-氧化。
2.脂醯CoA進入粒線體：催化脂肪酸β-氧化的酶系在粒線體基質中，但長鏈脂醯CoA不能自由通過粒線體內膜，要進入粒線體基質就需要載體轉運，這一載體就是肉毒鹼(carnitine)，即3-羥－4-三甲氨基丁酸。
長鏈脂肪醯CoA和肉毒鹼反應，生成輔酶A和脂醯肉毒鹼，脂肪醯基與肉毒鹼的3羥基通過酯鍵相連接。
催化此反應的酶為肉毒鹼脂醯轉移酶(carnitineacyl transferase)。粒線體內膜的內外兩側均有此酶，系同工酶，分別稱為肉毒鹼脂醯轉移酶I和肉毒鹼脂醯轉移酶Ⅱ。酶Ⅰ使胞漿的脂醯CoA轉化為輔酶A和脂肪醯肉毒鹼，後者進入粒線體內膜。位於粒線體內膜內側的酶Ⅱ又使脂肪醯肉毒鹼轉化成肉毒鹼和脂醯CoA，肉毒鹼重新發揮其載體功能，脂醯CoA則進入粒線體基質，成為脂肪酸β-氧化酶系的底物(圖5-10)。
圖5-10 肉毒鹼參與脂醯輔酶A轉入粒線體示意圖
酶Ⅰ：位於粒線體內膜外側的肉毒鹼脂醯轉移酶
酶Ⅱ：位於粒線體內膜內側的肉毒鹼脂醯轉移酶
長鏈脂醯CoA進入粒線體的速度受到肉毒鹼脂醯轉移酶Ⅰ和酶Ⅱ的調節，酶Ⅰ受丙二醯CoA抑制，酶Ⅱ受胰島素抑制。丙二醯CoA是合成脂肪酸的原料，胰島素通過誘導乙醯CoA羧化酶的合成使丙二醯CoA濃度增加，進而抑制酶Ⅰ。可以看出胰島素對肉毒鹼脂醯轉移酶Ⅰ和酶Ⅱ有間接或直接抑制作用。飢餓或禁食時胰島素分泌減少，肉毒鹼脂醯轉移酶Ⅰ和酶Ⅱ活性增高，轉移的長鏈脂肪酸進入粒線體氧化供能。
3.β-氧化的反應過程：脂醯CoA在粒線體基質中進入β氧化要經過四步反應，即脫氫、加水、再脫氫和硫解，生成一分子乙醯CoA和一個少兩個碳的新的脂醯CoA。
第一步脫氫(dehydrogenation)反應由脂醯CoA脫氫酶活化，輔基為FAD，脂醯CoA在α和β碳原子上各脫去一個氫原子生成具有反式雙鍵的α、β-烯脂肪醯輔酶A。
第二步加水（hydration)反應由烯醯CoA水合酶催化，生成具有L-構型的β-羥脂醯CoA。
第三步脫氫反應是在β－羥脂肪醯CoA脫飴酶（輔酶為NAD+）催化下，β-羥脂肪醯CoA脫氫生成β酮脂醯CoA。
第四步硫解（thiolysis)反應由β－酮硫解酶催化，β－酮酯醯CoA在α和β碳原子之間斷鏈，加上一分子輔酶A生成乙醯CoA和一個少兩個碳原子的脂醯CoA。
上述四步反應與TCA循環中由琥珀酸經延胡索酸、蘋果酸生成草醯乙酸的過程相似，只是β-氧化的第四步反應是硫解，而草醯乙酸的下一步反應是與乙醯CoA縮合生成檸檬酸。
長鏈脂醯CoA經上面一次循環，碳鏈減少兩個碳原子，生成一分子乙醯CoA，多次重複上面的循環，就會逐步生成乙醯CoA。
從上述可以看出脂肪酸的β-氧化過程具有以下特點。首先要將脂肪酸活化生成脂醯CoA，這是一個耗能過程。中、短鏈脂肪酸不需載體可直拉進入粒線體，而長鏈脂醯CoA需要肉毒鹼轉運。β-氧化反應在粒線體內進行，因此沒有粒線體的紅細胞不能氧化脂肪酸供能。β-氧化過程中有FADH2和NADH+H+生成，這些氫要經呼吸鏈傳遞給氧生成水，需要氧參加，乙醯CoA的氧化也需要氧。因此，β-氧化是絕對需氧的過程。
脂肪酸β-氧化的整個過程可用下圖(圖5-11)表示：
圖5-11 脂肪酸β氧化反應過程
(二)脂肪酸β-氧化的生理意義
脂肪酸β-氧化是體內脂肪酸分解的主要途徑，脂肪酸氧化可以供應機體所需要的大量能量，以十八個碳原子的飽和脂肪酸硬脂酸為例，其β-氧化的總反應為：
CH3(CH2)15COSCoA+8NAD++*CoASH+8H2O——→9CH3COSCoA+8FADH2+8NADH+8H+
8分子FADH2提供8×2=16分子ATP，8分子NADH+H+提供8×3=24分子ATP，9分子乙醯CoA完全氧化提供9×12=108個分子ATP，因此一克分子硬脂酸完全氧化生成CO2和H2O，共提供148克分子ATP。硬脂酸的活化過程消耗2克分子ATP，所以一克分子硬脂酸完全氧化可淨生成146克分子ATP。一克分子葡萄糖完全氧化可生成38分子ATP。三克分子葡萄糖所含碳原子數與一克分子硬脂酸相同，前者可提供114克分子ATP，後者可提供146克分子ATP。可見在碳原子數相同的情況下脂肪酸能提供更多的能量。脂肪酸氧化時釋放出來的能量約有40%為機體利用合成高能化合物，其餘60%以熱的形式釋出，熱效率為40%，說明人體能很有效地利用脂肪酸氧化所提供的能量。
脂肪酸β-氧化也是脂肪酸的改造過程，人體所需要的脂肪酸鏈的長短不同，通過β-氧化可將長鏈脂肪酸改造成長度適宜的脂肪酸，供機體代謝所需。
脂肪酸β-氧化過程中生成的乙醯CoA是一種十分重要的中間化合物，乙醯CoA除能進入三羧酸循環氧化供能外，還是許多重要化合物合成的原料，如酮體、膽固醇和類固醇化合物。
(三)脂肪酸的特殊氧化形式
1.丙酸的氧化：人體內和膳食中含極少量的奇數碳原子脂肪酸，經過β-氧化除生成乙醯CoA外還生成一分子丙醯CoA，某些胺基酸如異亮氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸的分解代謝過程中有丙醯CoA生成，膽汁酸生成過程中亦產生丙醯CoA。丙醯CoA經過羧化反應和分子內重排，可轉變生成琥珀醯CoA，可進一步氧化分解，也可經草醯乙酸異生成糖，反應過程見下圖。
甲基丙二醯CoA變位酶的輔酶是5′－脫氧腺苷B12(5′dAB12)，維生素B12缺乏或5′－dAB12生成障礙均影響變位酶活性，使甲基丙二醯CoA堆積。結果，一方面甲基丙二醯CoA脫去輔酶A，生成甲基丙二酸引起血中甲基丙二酸含量增高(甲基丙二酸血症)，並從尿中排出體外(24小時排出量大於4mg時稱為甲基丙二酸尿症)。另一方面又引起丙醯CoA濃度增高，可參與神經髓鞘脂類合成，生成異常脂肪酸(十五碳、十七碳和十九碳脂肪酸)，引起神經髓鞘脫落、神經變性(臨床上稱為亞急性合併變性症)。
2.ω-氧化：脂肪酸的ω-氧化是在肝微粒體中進行，由加單氧酶催化的。首先是脂肪酸的ω碳原子羥化生成ω-羧脂肪酸，再經ω醛脂肪酸生成α、ω-二羧酸，然後在α-端或ω-端活化，進入粒線體進入β-氧化，最後生成琥珀醯CoA。
3.α-氧化：脂肪酸在微粒體中由加單氧酶和脫羧酶催化生成α-羥脂肪酸或少一個碳原子的脂肪酸的過程稱為脂肪酸的α-氧化。長鏈脂肪酸由加單氧酶催化、由抗壞血酸或四氫葉酸作供氫體在O2和Fe2+參與下生成α-羥脂肪酸，這是腦苷脂和硫脂的重要成分，α-羥脂肪酸繼續氧化脫羧就生成奇數碳原子脂肪酸。α-氧化障礙者不能氧化植烷酸(phytanic acid,3、7、11、15-四甲基十六烷酸)。牛奶和動物脂肪中均有此成分，在人體內大量堆積便引起Refsum氏病。α-氧化主要在腦組織內發生，因而α-氧化障礙多引起神經症狀。
4.不飽和脂肪酸(unsaturated fatty acid)的氧化：人體內約有1/2以上的脂肪酸是不飽和脂肪酸，食物中也含有不飽和脂肪酸。這些不飽和脂肪酸的雙鍵都是順式的，它們活化後進入β-氧化時，生成3順烯脂醯CoA，此時需要順3反2異構酶催化使其生成2反烯脂醯CoA以便進一步反應。2反烯脂醯CoA加水後生成Dβ-羥脂醯CoA，需要β-羥脂醯CoA差向異構酶催化，使其由D構型轉變成L構型，以便再進行脫氧反應(只有Lβ-羥脂醯CoA才能作為β-羥脂醯CoA脫氫酶的底物)。
不飽和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O時提供的ATP少於相同碳原子數的飽和脂肪酸。
(四)酮體的生成與利用
酮體(acetonebodies)是脂肪酸在肝臟進行正常分解代謝所生成的特殊中間產物，包括有乙醯乙酸(acetoacetic acid約佔30%)，β-羥丁酸(βhydroxybutyric acid約佔70%)和極少量的丙酮(acetone)。正常人血液中酮體含量極少(約為0.8?.0mg/dl,0.22mM)，這是人體利用脂肪氧化供能的正常現象。但在某些生理情況(飢餓、禁食)或病理情況下(如糖尿病)，糖的來源或氧化供能障礙，脂動員增強，脂肪酸就成了人體的主要供能物質。若肝中合成酮體的量超過肝外組織利用酮體的能力，二者之間失去平衡，血中濃度就會過高，導致酮血症(acetonemia)和酮尿症(acetonuria)。乙醯乙酸和β-羥丁酸都是酸性物質，因此酮體在體內大量堆積還會引起酸中毒。
1.酮體的生成過程：
酮體是在肝細胞粒線體中生成的，其生成原料是脂肪酸β-氧化生成的乙醯CoA。首先是二分子乙醯CoA在硫解酶作用下脫去一分子輔酶A，生成乙醯乙醯CoA。
在3-羥－3-甲基戊二醯CoA(hydroxy methyl glutarylCoA,HMGCoA)合成酶催化下，乙醯乙醯CoA再與一分子乙醯CoA反應，生成HMGCoA，並釋放出一分子輔酶。這一步反應是酮體生成的限速步驟。
HMG-CoA裂解酶催化HMG-CoA生成乙醯乙酸和乙醯CoA，後者可再用於酮體的合成。
粒線體中的β－羥丁酸脫氫酶催化乙醯乙酸加氫還原（NADH+H+作供氫體），生成β-羥丁酸，此還原速度決定於粒線體中［NADH+H+］/［NAD+］的比值，少量乙棧酸可自行脫羧生成丙酮。
上述酮體生成過程實際上是一個循環過程，又稱為雷寧循環(lynen cycle)，兩個分子乙醯CoA通過此循環生成一分子乙醯乙酸(見圖5-12)。
圖5-12 肝臟內酮體的生成
酮體生成後迅速透過肝粒線體膜和細胞膜進入血液，轉運至肝外組織利用。
2.酮體的利用過程
骨骼肌、心肌和腎臟中有琥珀醯CoA轉硫酶(succinylCoa thiophorase)，在琥珀醯CoA存在時，此酶催化乙醯乙酸活化生成乙醯乙醯CoA。
心肌、腎臟和腦中還有硫激酶，在有ATP和輔酶T存在時，此酶催化乙醯化酸活化成乙醯乙醯CoA。
經上述兩種酶催化生成的乙醯乙醯CoA在硫解酶作用下，分解成兩分子乙醯CoA，乙醯CoA主要進入三羧酸循環氧化分解。
丙酮除隨尿排出外，有一部分直接從肺呼出，代謝上不佔重要地位，肝外組織利用乙醯乙酸和β-羥丁酸的過程可用下圖表示(圖5-13)。
圖5-13 酮體利用過程
肝細胞中沒有琥珀醯CoA轉硫酶和乙醯乙酸硫激酶，所以肝細胞不能利用酮體。
肝外組織利用酮體的量與動脈血中酮體濃度成正比，自中酮體濃度達70mg/dl時，肝外組織的利用能力達到飽和。腎酮閾亦為70mg/dl，血中酮體濃度超過此值，酮體經腎小球的濾過量超過腎小管的重吸收能力，出現酮尿症。腦組織利用酮體的能力與血糖水平有關，只有血糖水平降低時才利用酮體。
酮體的生成和利用過程可用下圖表示(圖5-14)。
圖5-14 酮體的生成和利用
3.酮體生成的意義
(1)酮體易運輸：長鏈脂肪酸穿過粒線體內膜需要載體肉毒鹼轉運，脂肪酸在血中轉運需要與白蛋白結合生成脂酸白蛋白，而酮體通過粒線體內膜以及在血中轉運並不需要載體。
(2)易利用：脂肪酸活化後進入β-氧化，每經4步反應才能生成一分子乙醯CoA，而乙醯乙酸活化後只需一步反應就可以生成兩分子乙醯CoA，β-羥丁酸的利用只比乙醯乙酸多一步氧化反應。因此，可以把酮體看作是脂肪酸在肝臟加工生成的半成品。
(3)節省葡萄糖供腦和紅細胞利用：肝外組織利用酮體會生成大量的乙醯CoA，大量乙醯CoA
抑制丙酮酸脫氫酶系活性，限制糖的利用。同時乙醯CoA還能激活丙酮酸羧化酶，促進糖異生。肝外組織利用酮體氧化供能，就減少了對葡萄糖的需求，以保證腦組織、紅細胞對葡萄糖的需要。腦組織不能利用長鏈脂肪酸，但在飢餓時可利用酮體供能，飢餓5?周時酮體供能可多達70%。
(4)肌肉組織利用酮體，可以抑制肌肉蛋白質的分解，防止蛋白質過多消耗，其作用機理尚不清楚。
(5)酮體生成增多常見於飢餓、妊娠中毒症、糖尿病等情況下。低糖高脂飲食也可使酮體生成增多。
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