生物化學與分子生物學/肝臟的生物轉化作用
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一、肝臟生物轉化的概述
生物轉化的定義 機體將一些內源性或外源性非營養物質進行化學轉變，增加其極性(或水溶性)，使其易隨膽汁或尿液排出，這種體內變化過程稱為生物轉化(biotransformation)。
日常生活中，許多非營養性物質由體內外進入肝臟。這些非營養物質椐其來源可分為：(1)內源性物質：系體內代謝中產生的各種生物活性物質如激素、神經遞質等及有毒的代謝產物如氨、膽紅素等。(2)外源性物質：系由外界進入體內的各種異物，如藥品、食品添加劑、色素及其它化學物質等。這些非營養物質既不能作為構成組織細胞的原料，又不能供應能量，機體只能將它們直接排出體外，或先將它們進行代謝轉變，一方面增加其極性或水溶性，使其易隨尿或膽汁排出，另一方面也會改變其毒性或藥物的作用。
一般情況下，非營養物質經生物轉化後，其生物活性或毒性均降低甚至消失，所以曾將此種作用稱為生理解毒(physiological detoxification)。但有些物質經肝臟生物轉化後其毒性反而增強，許多致癌物質通過代謝轉化才顯示出致癌作用，如3，4-苯並芘的致癌。因而不能將肝臟的生物轉化作用一概稱為「解毒作用」。
肝臟是生物轉化作用的主要器官，在肝細胞微粒體、胞液、粒線體等部位均存在有關生物轉化的酶類。其它組織如腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等也可進行一定的生物轉化，但以肝臟最為重要，其生物轉化功能最強。
二、生物轉化反應類型
肝臟內的生物轉化反應主要可分為氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)與結合(conjugation)等四種反應類型。
(一)氧化反應
1.微粒體氧化酶系
微粒體氧化酶系在生物轉化的氧化反應中佔有重要的地位。它是需細胞色素P450的氧化酶系，能直接激活分子氧，使一個氧原子加到作用物分子上，故稱加單氧酶系(monooxygenase)。由於在反應中一個氧原子摻入到底物中，而一個氧原子使NADPH氧化而生成水，即一種氧分子發揮了兩種功能，故又稱混合功能氧化酶(mixedfunction oxidase)。亦可稱為羥化酶。加單氧酶系的特異性較差，可催化多種有機物質進行不同類型的氧化反應。
(1)加單氧酶系的組成
加單氧酶系由NADPH，NADPH細胞色素P450還原酶及細胞色素P450組成。NADPH-細胞色素P450還原酶以FAD和FMN為輔基。二者比例為1：1。細胞色素P450是以鐵卟啉原IX為輔基的b族細胞色素，含有與氧和作用物結合的部位。
(2)加單氧酶系反應過程
加單氧酶系催化總反應式如下：
NADPH＋H＋＋O2＋RH→NADP＋＋H2O＋ROH
反應中作用物氧化生成羥化物。細胞色素P450含單個血紅素輔基，只能接受一個電子，而NADPH是2個電子供體，NADPH－P450還原酶則既是2個電子受體又是1個電子的供體。正好溝通此電子傳遞鏈。作用物經加單氧酶系氧化的步驟見圖11－2。
圖11－1 氧化與還原型FAD與FMN
圖11－2 加單氧酶系的反應過程
(3)加單氧酶系的生理意義及作用特點
加單氧酶系的生理意義是參與藥物和毒物的轉化。經羥化作用後可加強藥物或毒物的水溶性有利於排泄。如甲苯為常用化工原料，在肝臟經加氧羥化生成對－甲酸，極性增強，易於排出體外。另外，維生素D3羥化為具有生物活性的25－(OH)D3。
加單氧酶系酶可誘導生成，如苯巴比妥類藥物可誘導加單氧酶的合成，長期服用此類藥物的病人，對異戊巴比妥，氨基比林等多種藥物的轉化及耐受能力亦同時增強。
2.粒線體單胺氧化酶系
胺氧化酶屬於黃素酶類，存在於粒線體中，可催化組胺、酪胺、屍胺、腐胺等腸道腐敗產物氧化脫胺，生成相應的醛類。例如：
3.脫氫酶系
胞液中含有以NAD＋為輔酶的醇脫氫酶與醛脫氫酶，分別催化醇或醛脫氫，氧化生成相應的醛或酸類。如：
(二)還原反應
肝微粒體中存在著由NADPH及還原型細胞色素P450供氫的還原酶，主要有硝基還原酶類和偶氮還原酶類，均為黃素蛋白酶類。還原的產物為胺。如硝基苯在硝基還原酶催化下加氫還原生成苯胺，偶氮苯在偶氮還原酶催化下還原生成苯胺。此外，催眠藥三氯乙醛也可在肝臟被還原生成三氯乙醇而失去催眠作用。
(三)水解反應
肝細胞中有各種水解酶。如酯酶、醯胺酶及糖苷酶等，分別水解各種酯鍵、醯胺鍵及糖苷鍵。分布廣泛，人肝臟中水解酶類可催化乙醯苯胺、普魯卡因、利多卡因及簡單的脂肪族酯類的水解。如
(四)結合反應
結合反應是體內最重要的生物轉化方式。凡含有羥基、羧基或氨基等功能基的非營養物質，在肝內與某種極性較強的物質結合，增加水溶性、同時也掩蓋了作用物上原有的功能基團，一般具有解毒功能。某些非營養物質可直接進行結合反應，有些則先經氧化、還原、水解反應後再進行結合反應。結合反應可在肝細胞的微粒體、胞液和粒線體內進行。椐參加反應的結合劑不同可分為多種反應類型：
1.葡萄糖醛酸結合反應
葡萄糖醛酸結合是最為重要和普遍的結合方式。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)為葡萄糖醛酸的活性供體，由糖醛酸循環產生。肝細胞微粒體中有UDP葡萄糖醛酸轉移酶，能將葡萄糖醛酸基轉移到毒物或其他活性物質的羥基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷。結合後其毒性降低，且易排出體外。膽紅素、類固醇激素、嗎啡、苯巴比妥類藥物等均可在肝臟與葡萄糖醛酸結合而進行生物轉化。臨床上，用葡萄糖醛酸類製劑(如肝泰樂)治療肝病，其原理即增強肝臟的生物轉化功能。
2.硫酸結合反應
以3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)為活性硫酸供體，在肝細胞胞液中有硫酸轉移酶，能催化將PAPS中的硫酸根轉移到類固醇、酚類的羥基上，生成硫酸酯。雌酮在肝內與硫酸結合而失活。
3.乙醯基結合反應
在乙醯基轉移酶的催化下，由乙醯CoA作乙醯基供體，與芳香族胺類化合物結合生成相應的乙醯化衍生物。如磺胺類藥物及抗結核藥異煙肼在肝臟經乙醯化而失去作用。
4.甲基結合反應
肝細胞液及微粒體中具有多種轉甲基酶，含有羥基、巰基或氨基的化合物可進行甲基化反應，甲基供體是S腺苷蛋氨酸(SAM)。例如，尼克醯胺可甲基化生成N甲基尼克醯胺。
5.甘氨酸結合反應
某些毒物、藥物的羧基與輔酶A結合形成醯基輔酶A後，在醯基CoA：胺基酸N-醯基轉移酶催化下與甘氨酸結合，生成相應的結合產物。如馬尿酸的生成。
由上可見，肝臟的生物轉化作用範圍是很廣的。很多有毒的物質進入人體後迅速集中在肝臟進行解毒，這是一方面，然而另一方面，正是由於這些有害物質容易在肝臟聚集，如果毒物的量過多，也容易使肝臟本身中毒，因此，對肝病患者，要限制服用主要在肝內解毒的藥物、以免中毒。
上面列舉的一些生物轉化反應包括藥物、毒物或腐敗產物，經轉化後毒性或生物活性減弱。然而有些物質，通過生物轉化、其活性或毒性反而加強，即不是滅活而是激活。如苯駢芘(致癌物)是在肝內經過生物轉化才形成終致癌物的。
還有些致癌物在體內存在多種轉化方式，有的屬於致癌(活化)，有的則屬於解毒，例如黃曲霉素B1的生物轉化。
三、影響生物轉化的因素
生物轉化作用受年齡、性別、肝臟疾病及藥物等體內外各種因素的影響。例如新生兒生物轉化酶發育不全，對藥物及毒物的轉化能力不足，易發生藥物及毒素中毒等。老年人因器官退化，對氨基比林、保泰松等的藥物轉化能力降低，用藥後藥效較強，副作用較大。此外，某些藥物或毒物可誘導轉化酶的合成，使肝臟的生物轉化能力增強，稱為藥物代謝酶的誘導。例如，長期服用苯巴比妥，可誘導肝微粒體加單氧酶系的合成，從而使機體對苯巴比妥類催眠藥產生耐藥性。同時，由於加單氧酶特異性較差，可利用誘導作用增強藥物代謝和解毒，如用苯巴比妥治療地高辛中毒。苯巴比妥還可誘導肝微粒體UDP－葡萄糖醛酸轉移酶的合成，故臨床上用來治療新生兒黃疸。另一方面由於多種物質在體內轉化代謝常由同一酶系催化，同時服用多種藥物時，可出現競爭同一酶系而相互抑制其生物轉化作用。臨床用藥時應加以注意，如保泰松可抑制雙香豆素的代謝，同時服用時雙香豆素的抗凝作用加強，易發生出血現象。
肝實質性病變時，微粒體中加單氧酶系和UDP－葡萄糖醛酸轉移酶活性顯著降低，加上肝血流量的減少，病人對許多藥物及毒物的攝取、轉化發生障礙，易積蓄中毒，故在肝病患者用藥要特別慎重。
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