蛋白聚糖
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蛋白聚糖(proteoglycan)，一類普遍存在於各種動物組織中的由聚糖及蛋白質構成的共價結合物。又稱蛋白多糖。是構成細胞外基質的重要成分，與動脈粥樣硬化的成因及腫瘤的發生及轉移密切相關。基質中也含少量糖蛋白。蛋白聚糖和糖蛋白均屬糖肽複合物，但糖含量、組成及組織化學染色均不相同。蛋白聚糖含糖量達98％以上，故化學性質更象糖。其聚糖主要由二糖單位重複排列構成。其二糖單位一般由氨基己糖（亦稱己糖胺）和糖醛酸組成。由於此類聚糖含大量氨基糖，故名氨基聚糖或糖胺聚糖 (GAG)，又稱粘多糖、酸性粘多糖，其糖鏈為無分支的多糖直鏈，與糖蛋白的分支寡糖鏈不同。蛋白聚糖的蛋白質部分為單鏈多肽，稱為核心蛋白質。一個核心蛋白質分子可共價結合多至數百條的氨基聚糖。不同的蛋白聚糖具有不同的核心蛋白質及不同種類和數量的氨基聚糖。一種蛋白聚糖常含有數種不同的氨基聚糖。聚糖鏈與肽鏈以糖苷鏈相連，成為蛋白聚糖單體。若干蛋白聚糖單體又借非共價鍵與透明質酸結合，形成分子量巨大的多聚體。
動物的各種組織中都有蛋白聚糖存在，而以結締組織中居多。蛋白聚糖作為細胞外基質的成分早已為人們所熟悉；某些蛋白聚糖，如硫酸乙醯肝素蛋白聚糖，存在於幾乎所有動物細胞的質膜中；有的蛋白聚糖還存在於細胞核中，可能與染色質結構有關。除透明質酸外，各種氨基聚糖的單糖基常發生不同程度的硫酸化。這些硫酸基及糖醛酸的羧基在生理性pH條件下解離，使氨基聚糖成為多陰離子。其溶液具有酸性、高度親水性以及粘彈性（因多陰離子的靜電排斥作用使其分子結構呈高度伸展狀），所以關節腔內以及腔道器官粘膜表面的蛋白聚糖，有潤滑及保護作用。氨基聚糖有親水性，故使其分子周圍結合大量水分子，這種高度親水的伸展的大分子所包含的溶劑量可達其本身乾重的50倍或更多，不但佔據很大的體積，而且可以緩衝機械力，減輕衝撞造成的損傷，並使組織具有抗壓性。在外界壓力的作用下，氨基聚糖分子體積縮小，其中的多陰離子相互靠近，同種電荷間的排斥力產生膨脹壓，以抗壓縮；壓力去除後又反彈回復原有的體積。氨基聚糖及蛋白聚糖在細胞運動、增殖、分化、信息傳遞、細胞間的識別和粘合、細胞與細胞外基質的粘著以及胚胎髮育中都具有重要作用。此外，氨基聚糖及蛋白聚糖在結構、含量、配比及分布上的改變，還與某些病理過程，如關節炎、動脈粥樣硬化及腫瘤等相關。
目錄 |
氨基聚糖的種類及結構
氨基聚糖可根據其二糖單位的組成、結構及糖－肽連接方式大致分為五種：透明質酸（HA）、硫酸軟骨素(CS)、硫酸皮膚素(DS)、肝素(HEP)和硫酸乙醯肝素（或稱硫酸類肝素，HS）以及硫酸角質素(KS)。
① 透明質酸。存在於大多數結締組織中，是唯一存在於某些細菌 （如A型鏈球菌）的氨基聚糖。是結構最簡單的氨基聚糖。其重複二糖單位由葡萄糖醛酸及N-乙醯氨基葡萄糖組成，是唯一不發生硫酸化的氨基聚糖。亦不與蛋白質共價結合，因此不參與構成蛋白聚糖單體；但可與蛋白聚糖單體的核心蛋白質通過連接蛋白質借非共價鍵結合，故可作為多聚蛋白聚糖的聚合軸線。
② 硫酸軟骨素。是哺乳動物體內最豐富的氨基聚糖，除大量存在於軟骨外，亦存在於皮膚、角膜、鞏膜、骨、動脈、心瓣膜及臍帶中。其重複二糖單位由葡萄糖醛酸及N-乙醯氨基半乳糖組成。硫酸化發生在乙醯氨基半乳糖的4或6位碳原子（即C-4或C-6）的-OH基上，分別稱為4-硫酸軟骨素及 6-硫酸軟骨素（舊稱硫酸軟骨素A及硫酸軟骨素C）。
③ 硫酸皮膚素。不僅存在於皮膚中，亦出現在血管、心、心瓣膜、肌腱、關節囊、纖維軟骨、韌帶及臍帶等組織中。其二糖單位艾杜糖醛酸及N-乙醯氨基半乳糖的C-4 發生硫酸化。硫酸皮膚素與核心蛋白質的連接方式與硫酸軟骨素接近，因此曾被稱為硫酸軟骨素B。
④ 肝素及硫酸乙醯肝素。雖列為同一類，但其分布、結構及功能頗具差異。肝素由緊靠血管的肥大細胞產生，並貯存於肥大細胞的顆粒中，應一定的刺激而釋放，具有抗凝血作用。硫酸乙醯肝素則普遍存在於各種細胞的表面，參與膜結構以及細胞之間和細胞與基質之間的相互作用。肝素和硫酸乙醯肝素的共同結構特點是由艾杜糖醛酸或葡萄糖醛酸和乙醯氨基葡萄糖組成二糖單位，此類氨基聚糖的硫酸化程度高。但肝素中艾杜糖醛酸多於葡萄糖醛酸，而在硫酸乙醯肝素中則二者大致相等。硫酸乙醯肝素與肝素相比其硫酸化程度較低而乙醯化程度較高。二者的核心蛋白質卻全然不同。肝素常以蛋白聚糖單位的形式存在。肝素的分子量範圍很寬，肝素的抗凝血活性與其分子量有關。由於肝素的抗凝血作用是通過與抗凝血酶結合，從而使某些凝血因子失去作用，而肝素與抗凝血酶的親和力在一定範圍內隨分子量的加大而增加。此外，肝素的抗凝活性還與N硫酸基及糖醛酸的羧基有關。硫酸乙醯肝素的核心蛋白質的肽鏈中存在疏水性區域，可嵌入細胞膜的脂雙層中，因此可作為細胞膜的結構成分。硫酸乙醯肝素分子暴露於質膜外表面的糖鏈及肽段可與細胞外基質中的某些成分，如膠原、纖粘連蛋白及層粘連蛋白相結合；其伸入胞質中的肽段可與細胞骨架成分，如肌動蛋白相結合。因此，硫酸乙醯肝素既參與細胞之間和細胞－基質之間的相互作用，又可從細胞外向細胞內傳遞信息，但幾乎沒有抗凝血作用。
⑤ 硫酸角質素。具有兩種不同的類型。來自角膜的硫酸角質素Ⅰ是角膜中唯一的氨基聚糖，來自骨、軟骨及髓核等支架組織的硫酸角質素Ⅱ常與硫酸軟骨素一起構成蛋白聚糖。硫酸角質素在單糖組成及糖－肽連接方式上皆與糖蛋白相似，但因具有重複二糖序列及多硫酸化，故仍歸入氨基聚糖類。
蛋白聚糖的生物合成
包括肽鏈的合成及糖鏈的合成。核心蛋白質肽鏈的合成是蛋白聚糖合成的限速步驟，在粗面內質網進行，其過程與一般蛋白質相同。肽鏈的糖基化在內質網起始，在戈爾吉氏體完成。氨基聚糖糖鏈的合成過程與糖蛋白者類似。亦由一系列糖基轉移酶催化逐個將活化單糖的糖基轉移到肽鏈及未完成的糖鏈，使之不斷延長。糖基的硫酸化是在糖鏈的延長過程中進行的。由硫酸基轉移酶催化，從磷酸腺苷磷酸硫酸轉移硫酸基到糖基，糖鏈中的艾杜糖醛酸是由葡萄糖醛酸基在差向異構酶催化下發生旋光異構化形成的。
蛋白聚糖的降解
可在一系列細胞外酶或溶酶體中的細胞內酶的催化下進行。水解糖鏈的酶包括內切糖苷酶及外切糖苷酶，分別催化水解糖鏈中的及糖鏈非還原末端的糖苷鏈。透明質酸酶是了解最多的內切糖苷酶。精細胞產生的透明質酸酶對其穿過卵膜實現受精是必要的。細菌分泌的透明質酸酶對其侵犯宿主組織有重要作用。氨基聚糖中的硫酸基由硫酸酯酶催化水解脫硫酸。脫硫酸常為氨基聚糖糖鏈降解的限速步驟。未經脫硫酸則糖苷酶無法發揮作用。至於核心蛋白質及連接蛋白質的降解過程與一般蛋白質相同。
氨基聚糖及蛋白聚糖的生物學作用
氨基聚糖及蛋白聚糖是細胞外基質的重要成分之一。可與細胞外基質中的膠原、 纖粘連蛋白、 層粘連蛋白及彈性蛋白結合，構成具有組織特性的細胞外基質。像膠原一樣，不同組織的細胞外基質中含有不同類型、不同含量的氨基聚糖及蛋白聚糖，並與其功能相適應。例如，軟骨及長骨的骨骺含較多硫酸軟骨素蛋白聚糖。硫酸軟骨素的保水性（由糖基的多羥基及多陰離子決定）使其佔據一定的空間，具有一定的容量，這對於骨骺的生長板尤其重要。硫酸軟骨素蛋白聚糖的缺乏或硫酸軟骨素的硫酸化不足均可縮減骺板的體積，從而導致肢體發育短小和畸形。氨基聚糖的多陰離子可結合二價陽離子（如Ca2+），這對組織的鈣化，尤其是骨鹽的沉積有重要作用。角膜中的蛋白聚糖主要含硫酸角質素及硫酸皮膚素，且蛋白質的含量較高，在角膜基質的構建及維持上有重要作用，從而使角膜基質具有光透明性。細胞外基質中的各種成分（包括氨基聚糖及蛋白聚糖）彼此交聯，形成孔徑不同或電荷密度不同的凝膠，不但使細胞外基質連成一體，而且可以作為控制分子及細胞通過的篩網。這在腎小球及脈管基膜尤其重要。
透明質酸的合成在發育中及創傷修復中的組織內特別旺盛。 它可促進細胞遷移及增殖， 並阻止細胞分化。當細胞遷移達到特定的部位或增殖達到足夠的數量時，透明質酸酶便將其降解。因此透明質酸的作用似乎是防止細胞過早的分化。在組織分化及成熟階段，透明質酸含量逐漸降低，同時伴有其他硫酸化氨基聚糖成分的增多。在不同的組織內增加的硫酸化氨基聚糖種類不同。這些具有組織特點的氨基聚糖又可穩定分化表型。這已在軟骨形成及角膜上皮分化中得到證明。
哺乳類動物組織中的氨基聚糖的種類及含量隨生長、發育及年齡而變動。例如，胚胎髮育早期，皮膚中的氨基聚糖幾乎全部由透明質酸及硫酸軟骨素組成。3 個月胎兒的皮膚中透明質酸及硫酸軟骨素的含量為成人者的20倍，5個半月的胎兒為5倍，足月胎兒為2倍。在胚胎髮育過程中膠原纖維逐漸形成，它們的一部分又逐漸被硫酸皮膚素取代。至70歲以後膠原纖維周圍的氨基聚糖含量顯著降低，同時硫酸皮膚素所佔的比重顯著增加。關節軟骨中的蛋白聚糖亦隨年齡的增長出現量與質的改變：總量逐漸減少，硫酸角質素逐漸取代硫酸軟骨素，糖所佔比重下降，蛋白質所佔比重相對增加，從而導致組織的保水能力及彈性減弱。可見，氨基聚糖及蛋白聚糖與老化過程有關。
某些氨基聚糖可與血漿蛋白結合。例如，肝素可與凝血相關的幾種凝血因子（如因子Ⅹ及凝血酶）及抗凝血酶Ⅲ(血漿α2糖蛋白)結合，從而抗凝血。動脈壁內膜的硫酸皮膚素蛋白聚糖可與血漿低密度脂蛋白結合。其結合作用可能主要由靜電引力造成，因為低密度脂蛋白的載脂蛋白apo-B帶正電荷，可直接被帶負電荷的硫酸皮膚素吸引。此外，脂蛋白中的磷脂所帶的負電荷可藉助於Ca2+而與氨基聚糖的陰離子基團結合，此與動脈粥樣硬化的形成有關。除血漿蛋白外，肝素還可與毛細血管壁上的脂蛋白脂肪酶結合，從而將之釋入血循環。脂蛋白脂肪酶可分解甘油三酯，因而使血脂降低。
氨基聚糖及蛋白聚糖與疾病
動脈壁中的氨基聚糖及蛋白聚糖是引起低密度脂蛋白及鈣沉積的內在因素。動脈壁中硫酸皮膚素的含量隨年齡的增長而增多，而且可在生理性pH及離子強度下與低密度脂蛋白結合。有動脈粥樣硬化斑塊的主動脈組織中可見硫酸皮膚素含量異常增高，由病變部位增殖的平滑肌細胞產生。
蛋白聚糖還與腫瘤的發生及轉移有關。在一些腫瘤，如間質瘤、成腎母細胞瘤、乳腺癌及神經膠質瘤等，腫瘤細胞合成及分泌的透明質酸增多，體液（血、尿）中透明質酸的含量增高，這具有一定診斷意義。在肝、肺、乳腺、結腸及前列腺等腫瘤組織中硫酸軟骨素的含量增多。體外實驗證明，硫酸軟骨素有促進乳腺癌生長的作用；體內實驗證明對艾氏腹水癌有促進生長的作用。降解硫酸軟骨素的酶可抑制艾氏腹水癌的生長。總之，腫瘤組織中透明質酸及硫酸軟骨素的增多，可能與其增殖失控有一定關係。反之，硫酸乙醯肝素則具有抑制細胞增殖的作用。體外實驗證明，從肝或肝質膜分離的硫酸乙醯肝素可抑制肝癌細胞的生長。
在人的肝癌、小鼠的骨髓瘤、自發性乳腺癌及腹水型肝癌等均可見硫酸乙醯肝素的硫酸化程度降低。這不單可能影響其抑制細胞增殖的功能，而且可能導致其與纖粘連蛋白、層粘連蛋白及膠原的親和性減弱，以致瘤細胞周圍的基質組裝異常，瘤細胞之間的粘合減弱，腫瘤細胞易從瘤組織上脫落。這就為腫瘤轉移造成了先決條件。此外，能降解硫酸乙醯肝素的內切糖苷酶存在於某些易轉移的腫瘤（如黑素瘤）中，它可破壞硫酸乙醯肝素，同時其降解產物被釋放到血液中，具有肝素樣抗血凝活性，可造成出血不止。
先天性缺乏降解氨基聚糖的酶（如糖苷酶或硫酸酯酶等）可導致氨基聚糖或蛋白聚糖，或其降解產物在體內一定部位堆積，引起粘多糖病。
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