珂丹
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【 藥品名稱 】 通用名稱：珂丹 商品名稱：珂丹
英文名稱： 漢語拼音：dan
【 成 份 】 恩他卡朋化學名稱及其結構式為：(E)-2-氰基-3-（3，4-二羥基-5-硝苯基）-N，N-二乙基-2-丙烯醯胺結構式：分子式： C14H15N3O5分子量： 305.28
【 性 狀 】 本品為橙棕色薄膜衣片，除去包衣後顯黃色。
【 作用類別 】
【 適 應 症 】 本品可作為標準藥物左旋多巴/苄絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助用藥，用於治療以上藥物不能控制的帕金森病及劑末現象（症状波動）。
【 規 格 】 0.2g
恩他卡朋（entacapone，商品名Comtan，簡稱 Ent）是一個特異性外周兒茶酚胺-O-甲基轉移酶抑制劑（COMTI），為Orion研製生產的一類新藥。美國食品和藥物管理局（FDA）於1999年10月批准該藥上市，用於帕金森病（PD）的輔助治療［1］。恩他卡朋的化學名為：（E）-2-氰基-3-（3，4二羥基-5-硝基苯）-N，N二乙基丙烯胺。分子式為C14H15N3O5，相對分子質量為305.29。
【 用法用量 】 給藥方法：本品為口服製劑，應與左旋多巴/苄絲肼或左旋多巴/卡比多巴同時服用，這些左旋多巴製劑的處方資料在與本品合併用藥時同樣適用。本品可和食物同時或不同時服用（見藥代動力學）。劑量：每次服用左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑時給予本品0.2g（一片），最大推薦劑量是0.2g（一片）每天10次，即2g本品。本品增強左旋多巴的療效。因此，為減少與左旋多巴相關的多巴胺能不良反應，如運動障礙、噁心、嘔吐及幻覺，常需要在本品治療的最初幾天至幾周內調整左旋多巴的劑量。根據患者的臨床表現，通過延長給藥間隔和/或減少左旋多巴的每次給藥量使左旋多巴的日劑量減少10%-30%。如果本品治療中斷，必須調整其它抗帕金森病治療藥物的劑量，特別是左旋多巴，以達到足以控制帕金森病症狀的水平。本品增加標準左旋多巴/苄絲肼製劑的生物利用度比其增加標準左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10%。因此，服用左旋多巴/苄絲肼製劑的患者在開始合用本品時需要較大幅度地減少左旋多巴的用量。腎功能不全不影響本品的藥代動力學，因此不需要做劑量調整。但是，對正在接受透析的患者，要考慮延長用藥間隔（見「藥代動力學」）。本品還未在18歲以下的患者中進行研究，故不推薦此年齡以下的患者使用本藥。
【 不良反應 】 在雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗中發現非常常見的不良反應有運動障礙、噁心和尿色異常。在雙盲安慰劑對照研究中常見的不良反應有腹瀉、帕金森病症狀加重、頭暈、腹痛、失眠、口乾、疲乏、幻覺、便秘、肌張力障礙、多汗、運動功能亢進、頭痛、腿部痙攣、意識模糊、惡夢、跌倒、體位性低血壓、眩暈和震顫。本品的不良反應大多數與增強多巴胺能活性有關,且最常發生在治療開始時。減少左旋多巴劑量可降低這些不良事件的嚴重程度和發生率。另一類主要的不良反應為胃腸道症状，包括噁心、嘔吐、腹痛、便秘及腹瀉。本品可使尿液變成紅棕色，但這種現象無害。通常本品的不良反應為輕到中度。導致治療中斷的最常見的不良反應為胃腸道症状（如腹瀉，2.5%）及多巴胺能症状（如運動障礙，1.7%）。在臨床研究中，恩他卡朋患者中運動障礙（27%）、噁心（11%）、腹瀉（8%）、腹痛（7%）和口乾（4.2%）的發生率高於安慰劑組，一些不良事件，例如運動障礙、噁心和腹痛，在本品高劑量（1.4-2g/d）組比低劑量組常見。用本品治療有報告血紅蛋白、紅細胞計數、紅細胞壓積輕度下降。發生機制可能與從胃腸道攝取鐵減少有關。接受本品長期治療（6個月），有1.5%的患者出現具有臨床意義的血紅蛋白水平下降。罕見有具臨床意義的肝酶升高的報告。表2中所列的藥物不良反應，是從恩他卡朋的臨床研究及上市後的使用中收集的。不良反應根據其發生頻率，按照從高到低的順序排列；採用如下規定：很常見≥10％，1％≤常見＜10％，0.1％≤不常見＜1％，0.01％≤罕見＜0.1％，極罕見＜0.01％。表2不良反應 精神障礙 常見 失眠、幻覺、神經錯亂、惡夢 非常罕見 激動 精神系統疾病 非常常見 異動症 罕見 帕金森症候群惡化、頭暈、張力失調、運動過度 胃腸道疾病 非常常見 噁心 常見 腹瀉、腹痛、口乾、便秘、嘔吐 非常罕見 食慾減退 肝膽疾病 罕見 肝功能檢測異常 皮膚和皮下組織疾病 罕見 紅斑疹和斑丘疹 非常罕見 蕁麻疹 腎臟和泌尿疾病 非常常見 尿液變色 全身性 常見 疲勞、多汗、跌倒 非常罕見 體重下降 個案報導有淤膽型肝炎。個案報導有惡性神經阻滯劑症候群、橫紋肌溶解症(見【注意事項】)。 【禁忌】 已知對本品或任何其它組成成份過敏肝功能不全者（見「藥代動力學」）本品不適用於嗜鉻細胞瘤的患者，因其有增加高血壓危象的危險禁忌與本品同時使用非選擇性MAO（MAO-A和MAO-B）抑制劑（如苯乙肼、反苯環丙胺）。同樣，禁忌與本品同時使用選擇性MAO-A抑制劑加選擇性MAO-B抑制劑。本品可以與司來吉蘭（選擇性的MAO-B抑制劑）聯合使用，但是後者的日劑量不能超過10mg（見「藥物相互作用」）。既往有惡性神經阻滯劑症候群(NMS)和/或非創傷性橫紋肌溶解症病史的患者禁用。
【 禁 忌 】
【 注意事項 】 帕金森病患者偶可發生繼發於嚴重的運動障礙的橫紋肌溶解症或惡性神經阻滯劑症候群（NMS）。在接受恩他卡朋治療的患者中，曾有橫紋肌溶解的個案報導。 NMS，包括橫紋肌溶解症和高熱，以運動症状（強直，肌陣攣，震顫）、精神狀況改變（例如易激惹、意識模糊、昏迷）、高熱、自主神經功能障礙（心動過速、血壓不穩）以及血清肌酸磷酸激酶增高為特徵。就個體病例來講，可能只出現某些症状和/或體征。曾有NMS的個案報導，尤其是在突然減量使用或停止使用恩他卡朋和其它多巴胺能藥物之後。因此如有必需，對於恩他卡朋和其它多巴胺能藥物來講，撤藥過程應該緩慢。而如果緩慢撤藥仍出現症状和/或體征，則需增加左旋多巴的劑量。由於其作用機理，本品可能干擾含兒茶酚結構藥物的代謝並增強它們的作用。因此，對那些接受通過COMT代謝的藥物治療的患者，如利米特羅、異丙腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、-甲基多巴和阿撲嗎啡，給予本品要謹慎（見「藥物相互作用」）。本品總是作為左旋多巴治療的輔助治療。因此，左旋多巴治療的注意事項在本品治療時亦應考慮在內。本品增加標準左旋多巴/苄絲肼製劑的生物利用度比其增加標準左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10%，因此當左旋多巴/苄絲肼加用本品治療時出現多巴胺能不良反應的可能性較大。為減少與左旋多巴相關的多巴胺能不良反應，通常需要根據患者的臨床表現在本品治療的最初幾天至幾周內調整左旋多巴的劑量 （見「用法用量」和「不良反應」）。本品可能會加重左旋多巴所致的體位性低血壓。當患者還服用其它可以導致體位性低血壓的藥物時，使用本品應謹慎。在臨床研究中，多巴胺能不良反應，例如運動障礙，在本品和多巴胺受體激動劑（例如溴隱亭）、司來吉蘭或金剛烷胺合用時較安慰劑與以上藥物聯用時更常見。當開始使用本品時，可能需要調整其它抗帕金森病藥物的劑量。恩他卡朋與左旋多巴的合用，有個案報導有白天的過度嗜睡及猝眠發作。對正在腹瀉的患者，推薦對其體重進行跟蹤，以避免可能的體重過度減少。對駕駛和操作機械能力的影響恩他卡朋與左旋多巴聯合使用時，可致頭暈和其它與直立體位相關的症状。因此，在駕駛和操作機械時應慎用。應告知接受恩他卡朋和左旋多巴聯合治療後出現嗜睡和/或猝睡發作的患者，在該反覆發作未完全解決前，不應駕駛或從事任何需要處於警覺狀態的工作（如：操作機械），否則可導致自己或他人受到嚴重傷害或死亡（參見注意事項）。
【 孕婦及哺乳期婦女用藥 】 動物研究中，本品濃度顯著高於治療濃度時，未發現明顯致畸或原發性胎兒毒性效應。然而，沒有本品用於妊娠婦女的經驗，故不推薦妊娠期使用。在動物試驗中，本品可經乳汁排泌。它對嬰兒的安全性仍未知，因此在本品治療期間不應哺乳。
【 兒童用藥 】 到目前為止，尚沒有兒童應用本品的臨床經驗。
【 老年用藥 】 對老年人不需要進行劑量調整。
【藥物相互作用】 在推薦劑量下未觀察到本品和卡比多巴有相互作用。未進行本品和苄絲肼藥代動力學相互作用的研究。在健康志願者的單次給藥研究中，未觀察到本品和丙咪嗪以及本品和嗎氯貝胺有相互作用。同樣，在帕金森病患者的重複給藥研究中未觀察到本品和司來吉蘭有相互作用。但是，本品與下述幾種藥物包括MAO-A抑制劑、三環抗抑鬱藥物、去甲腎上腺素再攝取抑制劑例如地昔帕明、馬普替林、文拉法辛及含有兒茶酚結構通過COMT代謝的藥物（如兒茶酚結構的化合物：rimiterole、氯丙那林、腎上腺素、去腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、α-甲基多巴，阿撲嗎啡和帕羅西汀）相互作用的臨床經驗尚屬有限。這些藥物與恩他卡朋聯合使用時應謹慎（見「注意事項」）。本品在胃腸道能與鐵形成螯合物，本品和鐵製劑的服藥間隔至少2-3小時（見「不良反應」）。本品結合於人白蛋白結合位點II，該位點也與其它一些藥物例如地西泮和布洛芬結合。未進行與安定和非甾體抗炎藥之間相互作用的臨床研究。體外實驗表明藥物治療濃度下無顯著的置換反應發生。由於其在體內對細胞色素P450 2C9所具有的親和性，恩他卡朋可能影響需藉助同工酶代謝的藥物，如：S-華法林。雖然一項對健康志願者的藥物相互作用的研究結果顯示，恩他卡朋沒有改變S-華法林的血漿濃度，但R-華法林的AUC平均增加了18%。INR值平均增加13%［CI906-19 %］。因此，在對接受華法林治療的患者開始恩他卡朋治療時，推薦對INR值進行控制。
【 藥物過量 】 沒有本品過量的病例報告。男性給藥的最高劑量為2400mg/天。急性過量的處理應對症治療。
【 藥物毒理 】 本品屬於兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑。它是一種可逆的、特異性的、主要作用於外周的COMT抑制劑，與左旋多巴製劑同時使用。本品通過抑制COMT酶減少左旋多巴代謝為3-O-甲基多巴（3-OMD）。這使左旋多巴的生物利用度增加，並增加了腦內可利用的左旋多巴總量，這種作用已在臨床試驗中得到證實。臨床試驗顯示，左旋多巴加用本品可延長「開」的時間達16%，縮短「關」的時間達24%。本品主要抑制外周組織中的COMT酶。紅細胞內的COMT抑制作用與本品的血漿濃度密切相關，這一點證實了COMT抑制的可逆性。臨床研究在兩項Ⅲ期雙盲研究中，對共376名帕金森症劑末運動波動的患者在給予左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑的同時，分別給予恩他卡朋或安慰劑。上述研究列在表1中。在研究I中，每日「開」期時間（小時）通過家庭日記評估，研究II中「開」期時間通過所佔比例評估。 表1：每日"開"期時間(平均值±SD) 研究I：每日"開"期時間(小時) 恩他卡朋(n=85) 安慰劑(n=86) 差異 基線 9.3±2.2 9.2±2.5 治療後8-24周 10.7±2.2 9.4±2.6 1小時20分鐘(8.3%) CI95% 45分鐘，1小時56分鐘 研究II：每日"開"期時間的比例(%) 恩他卡朋(n=103) 安慰劑(n=102) 差異 基線 60.0±15.2 60.8±14.0 8-24周 66.8±14.5 62.8±16.80 4.5%(0小時35分鐘) CI95% 0.93%，7.97% "關"期時間相應減少。 在研究1中"關"期時間減少了24%，安慰劑為0%。 在研究2中"關"期時間減少了18%，安慰劑為5%
【 藥代動力學 】 吸收本品吸收的個體內與個體間差異很大。口服本品200mg，通常約1小時達到血漿峰值濃度（Cmax）。該藥主要經首過代謝分解。口服單劑恩他卡朋的生物利用度為35%。分布從胃腸道吸收後，本品迅速分布於外周組織，分布容積為20L。約92%的藥物在β期清除，清除半衰期為30分鐘。總清除率約800ml/min. 本品與血漿蛋白廣泛結合，主要與白蛋白結合。在治療濃度範圍內，人血漿中未結合的部分約2%。在治療濃度，本品不置換其它與蛋白廣泛結合的藥物（如華法林，水楊酸，保泰松，地西泮），而這些藥物中的任何一種在治療濃度或更高濃度時亦不會對本品產生有顯著意義的置換。代謝少量恩他卡朋的（E）異構體轉變為（Z）異構體。（E）異構體占恩他卡朋AUC的95%。（Z）異構體和其它微量代謝產物占剩餘的5%。使用人肝微粒體製劑進行的體外研究結果顯示，恩他卡朋能夠抑制細胞色素P450 2C9（IC50～4μM）。恩他卡朋對其他類型的同工酶（CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A和CYP2C19）的抑制作用少或無。清除本品的清除主要通過非腎臟代謝途徑。據估計有80-90%的藥物經糞便排泄，但未在人類中證實。約10-20%的本品通過尿排泄，僅微量以原型在尿中出現。尿中排出的藥物大部分（95%）與葡萄糖醛酸結合。尿中發現的代謝產物僅約1%經過氧化。患病人群本品的藥代動力學特點在青年人和老年人相似。輕到中度肝功能不全（Child-Pugh 分級為A和B）患者的藥物代謝減慢，吸收期和清除期本品的血漿濃度增加。腎功能不全不影響本品的藥代動力學，但是對正在接受透析治療的患者應考慮延長給藥間隔。
【 貯 藏 】 室溫保存。避免兒童誤取。
【 包 裝 】 30片/瓶
【 有 效 期 】 3年6個月
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