小兒家族性低血磷性佝僂病
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家族性低血磷性佝僂病(familial hypophosphatemic rickets)，也叫低血磷性抗維生素D佝僂病，主要是由於位於X染色體上的PHEX基因的突變，導致腎小管回吸收磷減少所致。腸道吸收鈣、磷不良，血磷降低，一般在0.65-0.97/mmol/L(2-3mg/dl)之間，鈣磷乘積多在30以下，骨質不易鈣化。遺傳方式是性聯顯性遺傳，對一般生理劑量的維生素D無反應，故又稱抗維生素D佝僂病、性聯低磷血症。
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小兒家族性低血磷性佝僂病的病因
一、病理生理學
低血磷酸鹽性佝僂病主要的病理生理變化是近端腎小管對磷酸鹽重吸收減少，小腸對鈣，磷酸鹽吸收亦減少。甲狀旁腺激素和維生素D水平正常。低血磷酸鹽性佝僂病可分為兩型。Ⅰ型，腎臟合成1，25-二羥維生素D3減少，導致其血漿濃度降低。Ⅱ型，1，25-二羥維生素D3血漿濃度正常或升高，而細胞對1，25-二羥維生素D3反應降低。
二、發病原因
該病表現為X性聯顯性遺傳，主要是由於位於X染色體上的PHEX基因的突變，導致腎小管回吸收磷減少所致。由於腎小管回吸收磷減少所致。腸道吸收鈣、磷不良，血磷降低，在0.65-0.97/m腎小管mol/L(2-3mg/dl)，鈣磷乘積多在30以下，骨質不易鈣化。
男性患者只能將此病傳給女孩。女性患者可傳給男孩和女孩。女性患者較多，但症状輕，多數隻有血磷低下而無明顯佝僂病骨骼變化。男性發病數低，但症状較嚴重。偶見一些病例屬於常染色體隱性遺傳。亦有部分病例為散發性，並無家族病史。
三、遺傳方式
其遺傳方式大多是X-連鎖顯性遺傳或不完全顯性遺傳，部分為常染色體顯性遺傳或隱性遺傳。大約2/3的病例，為X連鎖顯性遺傳。男性患者只能將致病基因傳給女孩。女性患者可傳給男孩和女孩，機會均為50%。女性患者較多，但症状輕，多數隻有血磷低下而無明顯佝僂病骨骼變化。男性發病數低，但症状較嚴重。在患者的非佝僂病親屬中，可能表現為低血磷症和腎臟重吸收磷減少。另有l/3為散發性，可能是新發生的基因突變所致，男性突變率為6.4X10-6，女性突變率為5.3X10-6。偶見一些病例屬於常染色體顯性/隱性遺傳。亦有少部分病例為散發性，並無家族病史。
小兒家族性低血磷性佝僂病的症状
小兒家族性低血磷性佝僂病由Albrigh在1937年首次報告。本病臨床表現差異很大，輕者僅有輕度低血磷血症而無臨床症状，重者可有嚴重的骨疾患。
患者出生後即可有低磷血症，但大多遲至6～l2個月才出現臨床症状。通常由於患者將近周歲時下肢開始負重才發現症状。開始發病常以「O」形腿或「X」型腿為最早症状，其他佝僂病體征很輕，較少出現肋串珠和郝氏溝，不表現出營養性維生素D缺乏性佝僂病常見的肌張力低下。常不被家長注意。較重病例有進行性骨畸形(如雞胸)和多發性骨折，並有骨骼疼痛，尤以下肢明顯，甚至不能行走。嚴重畸形，身長的增長多受影響，容易導致骨折發生。牙質較差，牙痛，牙易脫落且不易再生。
X線骨片可見輕重不等的佝僂病變化，活動期與恢復期病變同時存在，在股骨、脛骨最易查出。實驗室所見主要以低血磷為主，多在0.65mmol/L(2mg/dl)左右，尿磷增加;鈣從腸道吸收不良，尿鈣減少或正常。尿常規和腎功能正常，尿中無胺基酸。腎小管回吸收磷率降低。
小兒家族性低血磷性佝僂病的診斷
小兒家族性低血磷性佝僂病的檢查化驗
一、實驗室檢查
實驗室所見主要的生化異常是低血磷，但應注意不同性別、年齡與血清之間的關係。
血磷多在0.65mmol/L(2mg/dl)左右，血鈣值正常或稍降低，血清鹼性磷酸酶活性增高，雖然存在低磷血症，但尿磷仍排出增加，說明腎小管對磷的重吸收障礙。從未發現有胺基酸尿、葡糖尿、磷酸鹽及鉀。有人發現即便有腎小管磷重吸收障礙，在出生的最初幾個月，由於腎小球濾過率相當低，血清磷濃度可能正常。所以最早的實驗室異常可能是血清鹼性磷酸酶活性增高。尿常規和腎功能正常，腎小管回吸收磷率降低。
二、輔助檢查
X線骨片可見輕重不等的佝僂病變化，活動期與恢復期病變同時存在，在股骨、脛骨最易查出。有骨齡落後、膝外翻或內翻。干骺端增寬，呈碎片狀，骨小梁粗大。在脛骨近端、遠端以及股骨、橈骨、尺骨遠端干骺端皆可出現杯口狀改變。
小兒家族性低血磷性佝僂病的鑒別診斷
1、維生素D缺乏性佝僂病：維生素D缺乏性佝僂病(vitamin D deficiency rickets)，這是一種小兒常見病，佔總佝僂病95%以上，本病系因體內維生素D不足引起全身性鈣、磷代謝失常以致鈣鹽不能正常沉著在骨骼的生長部分，最終發生骨骼畸形。佝僂病雖然很少直接危及生命，但因發病緩慢，易被忽視，一旦發生明顯症状時，機體的抵抗力低下，易並發肺炎、腹瀉、貧血等其它疾病。
(1)小兒家族性低血磷性佝僂病患者維生素D的攝入量已超過一般需要量而仍出現活動性佝僂病骨骼變化。
(2)小兒家族性低血磷性佝僂病患者2～3歲後仍有活動性佝僂病的表現。
(3)給40萬～60萬U維生素D肌注，對一般維生素D缺乏性佝僂病患兒在數天內血磷上升，2周內長骨X線照片顯示好轉，而本病患者沒有這些變化。
(4)家庭成員中常見有低血磷症，是低磷抗D佝僂病的特點。
2、低血鈣性抗維生素D性佝僂病：維生素D依賴性佝僂病(VDDR)為常染色體隱性遺傳，臨床特徵與典型維生素D缺乏症相類似，故亦稱之為假性維生素D缺乏性佝僂病。
低血鈣性抗維生素D性佝僂病又名維生素D依賴性佝僂病(vitaminDdependentrickets)，較少見，是由於腎臟缺乏1-羥化酶，不能合成1,25-(OH)2D3。發病時間從生後數月起，常伴有肌無力，早期可出現手足搐搦症。血鈣降低，血磷正常或稍低，血氯增高，並可出現胺基酸尿，雖經常規劑量維生素D治療，但在X線長骨片上仍顯示佝僂病徵象。要把維生素D量增加到1萬U/d或雙氫連固醇(dihydrotachysterol，DHT)0、2～0、5mg/d才見療效。用0、25～2μg的1,25-(OH)2D3治療即獲痊癒。此病一般屬於常染色體隱性遺傳。
小兒家族性低血磷性佝僂病的併發症
小兒家族性低血磷性佝僂病主要並發進行性骨畸形和多發性骨折，並有骨骼疼痛，甚至不能行走。牙質較差。身材矮小。
（一）進行性骨畸形：常有如下症状：
1、先天性肌性斜頸患兒，面部不對稱，嬰兒期頸一側有腫塊，幼兒期可在頸部摸到條索狀物，不痛不癢，頭經常被迫歪向一側。
2、先天性髖關節脫位者，臂及大腿皮紋不對稱，一側下肢外旋少動，行走晚，步態不穩，易摔跤，行走時像「鴨步」，或雙下肢不等長。
3、一側或雙側足下垂內翻呈馬蹄狀，行走後腳不能放平，以足尖或外側足背行走。以上情況多由先天性馬蹄內翻足、麻痹性足內翻或先天性多關節攣縮症所致。
4、骶尾部長毛、皮膚大片青紫、尿床或腰部有軟性包塊。上述表現可能是由隱性椎裂、脊髓脊膜膨出症所致。
5、患有先天性尺橈關節融合症的孩子，雙上肢或單側前臂不能旋後，梳頭、端碗均困難。
6、脊柱彎曲呈S型，彎腰更明顯，到青少年期出現胸廓一側隆起，此乃脊柱側凸的特徵。
7、患兒方顱、頭髮稀疏、出牙晚、出汗多，胸部出現「串珠」、「雞胸」或肋緣外翻，多見X型腿、O型腿，此乃佝僂病的表現。
8、先天性板擊指者，拇指關節呈屈狀，不能主動伸直。被動伸展關節局部疼痛，掌面可摸到增粗腫塊，可隨拇指伸屈上下活動。
9、行走腳呈「外八字」，跑步更明顯;並腿站立下蹲到一定程度時不能屈髖，否則向後坐地摔倒;坐位時一條腿不能搭到另一條腿上。
（二）多發性骨折：從臨床骨科的角度，將人體分為24部分：頭面、胸、骨盆、脊柱各為一個部分，其他如肩括鎖骨及肩胛骨在內)、肱骨幹、肘、尺橈骨、腕手部、髖、股骨幹、膝、脛腓骨以及踝足部等皆為雙側，每一側作為一個獨立的部分。凡兩個或兩個以上部位發生骨折者.均稱為多發性骨折。
小兒家族性低血磷性佝僂病的預防和治療方法
本病表現為X性聯顯性遺傳，男性患者將此病傳給女孩，女性患者可傳給男孩和女孩;偶見一些病例屬於常染色體隱性遺傳;亦有部分病例為散發性。預防方法參照先天性疾病的預防方法。造成先天性疾病的原因甚為複雜，包括妊娠期間的感染、高齡生育、近親婚配、輻射、化學物質、自體免疫、遺傳物質異常等。預防措施同其他出生缺陷性疾病，為降低和扭轉新生兒出生缺陷發生率，預防應從孕前貫穿至產前。
婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決於檢查項目和內容，主要包括血清學檢查(如B肝病毒、梅毒螺旋體、愛滋病病毒)、生殖系統檢查(如篩查宮頸炎症)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病諮詢工作。
孕婦儘可能避免危害因素，包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農藥、噪音、揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。
一旦出現異常結果，需要明確是否要終止妊娠；胎兒在宮內的安危;出生後是否存在後遺症，是否可治療，預後如何等等。採取切實可行的診治措施。
所用產前診斷技術有：①羊水細胞培養及有關生化檢查(羊膜穿刺時間以妊娠16～20周為宜)；②孕婦血及羊水甲胎蛋白測定；③超聲波顯像(妊娠4個月左右即可應用)；④X線檢查(妊娠5個月後)，對診斷胎兒骨骼畸形有利；⑤絨毛細胞的性染色質測定(受孕40～70天時)，預測胎兒性別，以幫助對X連鎖遺傳病的診斷；⑥應用基因連鎖分析;⑦胎兒鏡檢查。
通過以上技術的應用，防止患有嚴重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。
小兒家族性低血磷性佝僂病的西醫治療
一、治療
(一)治療原則
治療原則是防止骨畸形，儘可能使血磷升高，維持在0、97mmol/L(3mg/dl)以上，有利於骨的鈣化。維持正常的生長速率，又要避免維生素D中毒所致高尿鈣、高血鈣的發生。將多種措施的優缺點簡述如下：
1、單純口服磷酸鹽為提高血磷至正常水平，常需磷酸鹽製劑。一般用磷酸58、8g/L和磷酸氫二鈉136g/L的磷酸鹽合劑，每1ml含元素磷30、4mg，每天5次。如每次ml，每天補充元素磷760mg。嬰幼兒為0、5～1g/24h，兒童為1～4g/24h。磷酸鹽製劑味道難服，且易並發噁心及腹瀉。為了更好地促進磷在腸道的吸收，最好同時給維生素D或DHT。
2、磷酸鹽和維生素D兼用維生素D2用量5萬～20萬U/24h。維生素D極易積存體脂內，直至大量積儲後才能被發現中毒症状，故易造成中毒。
3、DHT是類似維生素D的製品，在體內經過羥化後發生維生素D的作用，在體脂中不易積儲，不易中毒，較為安全，劑量為0、02mg/(kg.d)。
4、1,25-(OH)2D3劑量為50～65mg/(kg.d)。經治療後血漿鹼性磷酸酶降至正常，但血磷繼續低下，故應配合磷酸鹽製劑服用，療效更好。
5、預防血鈣過高為了預防血鈣過高，每1～3個月檢查1次h尿鈣和尿肌酸酐。尿鈣與尿肌酐的比值正常為0、15～0、3。如果這個比值大於0、4，說明維生素D或DHT的劑量太大，應及早減量，以減少中毒的機會。有人提倡用利尿劑如氫氯噻嗪(雙氫氯噻嗪)1、5～2mg/(kg.d)，分次口服，可避免高鈣血症，並可使血磷濃度明顯增高。
(二)對症治療
Ⅰ型低血磷酸鹽性佝僂病的治療包括分數次口服磷酸鹽1～3g/(kg.d)，同時使用1，25-二羥維生素D3，始量為0.015～0.02μg/(kg.d)，漸增加至0.03～0.06μg/(kg.d)，達最大量為2μg/d進行維持。治療後可見血磷酸鹽濃度升高，鹼性磷酸酶降低，佝僂病痊癒，生長加快。但高血鈣，高尿鈣和腎功能下降可妨礙治療。
Ⅱ型低血磷酸鹽性佝僂病對治療反應很差，僅予磷酸鹽替代來降低低血磷酸鹽的程度。患有癌基因性佝僂病的成人，隨著產生體液因子抑制近曲小管重吸收磷酸鹽的小細胞性間質腫瘤被切除，疾病即可顯著改善為了預防血鈣過高，每1～3月檢查一次小時尿鈣和尿肌酸酐。尿鈣與尿肌酐的比值正常為0.15～0.3。如果這個比例大於0.4，說明維生素D或DHT的劑量太大，應及早減量，以減少中毒的機會。有人提倡用利尿劑如雙氫氯噻嗪1.5～2mg/kg/d，分次口服，可避免高鈣血症，並可使血磷濃度明顯增高。
二、預後
本病須終身治療。未及時治療發生骨的嚴重畸形將影響運動功能。
小兒家族性低血磷性佝僂病的護理
1、護理診斷/問題
(1)營養不足(維生素D缺乏)：與日光照射不足及維生素D攝入少有關。
2、護理措施
(1)營養不足的護理
注意事項：對3個月以下患兒及有手足搐搦症病史者，在使用大劑量維生素D前2～3日用藥後2周需按醫囑加服鈣劑，以防發生抽搐;口服濃縮魚肝油滴劑時可將其直接滴於舌上喂少許溫水，或用小勺盛少許溫水再滴進魚肝油餵給患兒，以保證用量。
(2)預防骨骼畸形的護理
3、健康指導
①介紹佝僂病的病因及預防要點，講解護理患兒的注意事項
②介紹佝僂病的預防方法
③若患兒已有骨骼畸形，可向家長示範矯正的方法
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