去羥肌苷咀嚼片
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【藥品名稱】
通用名：去羥肌苷咀嚼片
英文名：Didanosine Chewable Tablets
劑型：片劑
【成分】去羥肌苷。
【性狀】本品為類白色片，有水果香，味甜。
【藥理毒理】作用機制：去羥肌苷是人工合成的核苷類藥物，與天然的腺苷相比，後者的3'-羥基變為氫。去羥肌苷被細胞激酶磷酸化後形成有活性的代謝物5'-三磷酸雙脫氧腺苷。5'-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉錄酶，其機制包括與自然底物三磷酸脫氧腺苷競爭，以及摻入至病毒DNA，終止DNA鏈的延長。體外HIV敏感性：使用HIV-1感染的成淋巴細胞系和單核細胞/巨噬細胞培養，測定去羥肌苷體外抗病毒活性。在成淋巴細胞系，50%抑制病毒複製的藥物濃度（IC50）範圍在2.5到10μM之間（1μM=0.24μg/ml）。同樣，對於單核細胞/巨噬細胞培養，IC50範圍在0.01到0.1μM之間。儘管體外HIV對去羥肌苷的敏感性已確定，去羥肌苷對人體內HIV複製的抑制作用尚不明確。耐藥性：從體外和經去羥肌苷治療的病人中都分離出了對去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1。對去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV進行遺傳分析，發現其逆轉錄酶中有三個胺基酸發生了突變，即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發生率最高。對接受去羥肌苷單藥治療6-24個月的60例病人（其中有些患者先前曾接受過齊多夫定治療）中分離出HIV-1病毒進行表型分析發現，60個患者中有10個患者，其病毒對去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒，或多或少都發生了與去羥肌苷相關的突變。至於遺傳型與表型在臨床的相關性，目前尚未確定。交叉耐藥：經齊多夫定和去羥肌苷聯合治療後，39例病人中分離出HIV-1，其中有2例在體外對齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉錄酶中有五個突變，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。這些發現的臨床意義尚不明確。毒理學：小鼠和大鼠的為期大於90天的長期毒性實驗中發現，當去羥肌苷劑量相當於人的吸收劑量的1.2至12倍時，引起劑量—限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的長期毒性實驗中，未發現此毒性。此發現與人服用去羥肌苷是否會發生肌肉病變的相關性，目前尚未明確。然而，已有報導服用本品或其他核苷類藥物會發生肌肉病變。致癌作用和致突變作用：一項去羥肌苷對小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究，為期分別為22和24個月。在小鼠實驗中，去羥肌苷的初始劑量為120、800和1200mg/公斤/日，雌雄兩性同樣劑量。8個月後，雌性的劑量減少為120、210和210mg/公斤/日，雄性的劑量減少為120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受兩個較高劑量，雄性小鼠不能耐受高劑量。按相對AUC比較，雌性小鼠所用的小劑量，相當於人用最高劑量的0.68倍，雄性小鼠所用的中劑量相當於人的最高劑量的1.7倍。在大鼠實驗中，去羥肌苷的初始劑量為100、250和11000mg/公斤/日，18個月後，高劑量減少為500mg/公斤/日。雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當於人用最高劑量的3倍。最大耐受劑量時，去羥肌苷用在小鼠和大鼠均不增加腫瘤的發生率。去羥肌苷在下列遺傳毒性實驗中呈陽性：⑴大腸桿菌測試株WP2uvrA細菌突變實驗；⑵L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳類細胞基因突變實驗；⑶人類淋巴細胞培養的體外染色體畸變實驗；⑷中國倉鼠肺細胞的體外染色體畸變實驗；⑸BALB/c3T3體外轉型實驗。在Ames沙門氏菌突變實驗和大鼠、小鼠體內微核實驗試驗中，未發現突變。懷孕、生殖和生育力：屬生殖試驗B類。按臨床劑量形成的血漿濃度折算，12倍的去羥肌苷對大鼠的生育力和胎兒無影響；14.2倍的去羥肌苷對家兔的生育力和胎兒也無影響。12倍的去羥肌苷對雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性。這些大鼠進食量和體重減少，而後代的體格和功能發育均不受影響。第二代無明顯變化。有實驗顯示，去羥肌苷能通過大鼠胎盤轉運給胎兒。在懷孕婦女，尚未有充分核實的研究。動物生殖實驗不能完全預言人類對藥物的反應，因此，懷孕期間，除非確實需要，不要使用去羥肌苷。
【藥代動力學】表1總結了去羥肌苷的藥物代謝動力學各項參數。去羥肌苷吸收迅速，口服給藥後一般在0.25至1.5hr內達血藥峰濃度。在50到400mg劑量範圍內，去羥肌苷血漿濃度與劑量成正比。穩態藥物代謝動力學參數與一次給藥的數據無明顯差異。體外試驗表明，去羥肌苷與血清蛋白的結合微弱（<5%）。體外和動物實驗表明，去羥肌苷在人體內的代謝與內源性的嘌呤的代謝一樣。表1去羥肌苷在成人和兒童患者的藥物代謝動力學各項參數（均值±標準差）參數 成人患者 n 兒童患者 n 口服生物利用度 42±12% 6 25±20% 46 表觀分布容積a 1.08±0.22l/kg 6 28±15l/m2 49 腦脊液-血漿比例b 2.1±0.03%c 5 46%(12-85%) 7 系統清除率c 13.0±1.6ml/min/kg 6 516±184ml/min/m2 49 腎臟清除率d 5.5±2.1ml/min/kg 6 240±90ml/min/m2 15 消除半衰期d 1.5±0.4小時 6 0.8±0.3小時 60 去羥肌苷尿液回收率d 18±8% 6 18±10% 15 a：靜脈給藥後b：成人靜脈給藥後，兒童靜脈給藥或口服給藥後 c：均值±標準誤d：口服給藥後 食物對去羥肌苷吸收的影響：用餐2小時以後服用本品，去羥肌苷的血漿峰濃度（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC）降低55%。用餐30分鐘以前服用本品，其生物利用度無明顯變化。因此，應在用餐30分鐘以前，或在用餐2小時以後，空腹服用。特殊人群：腎功能不全：建議肌酐清除率降低的患者或在接受血液透析治療的患者，本品的用量需作調整（參閱用法用量）。有兩項研究表明，隨著肌酐清除率降低，口服去羥肌苷表觀清除率下降，而終末清除半衰期相應延長（見表2）。口服後，在腹膜透析液中，未檢測到去羥肌苷（n=6)；3至4小時內，血液透析液的去羥肌苷回收率從0.6%到7.4%（n=5）。患者去羥肌苷的絕對生物利用度不受透析影響。表2去羥肌苷單劑量口服後的藥物代謝動力學各項參數(均值±標準差) 肌酐清除率(ml/min) 參數 ≥90 （n=12） 60-90 （n=6） 30-59 （n=6） 10-29 （n=3） 透析患者(n=11) 肌酐清除率 (ml/min) 122±22 68±8 46±8 13±5 NDa 表觀口服清除率 (ml/min) 2164±638 1566±833 1023±378 628±104 543±174 腎臟清除率 (ml/min) 485±164 247±153 100±44 20±8 <10 半衰期 (hr) 1.42±0.33 1.59±0.13 1.75±0.43 2.0±0.3 4.1±1.2 a：ND：因無尿無法測定兒童：去羥肌苷在兒童的藥物代謝動力學研究，是在年齡在0.7到18.9歲感染的兒童中進行的（見表1）。總的來說，大於0.7歲的兒童，其去羥肌苷的藥物代謝動力學與成人的相同。在80到180mg/m2的口服劑量範圍內，去羥肌苷血漿濃度與劑量成正比。老年人：尚未研究大於65歲的患者去羥肌苷的藥物代謝動力學。性別：尚未研究不同性別的患者去羥肌苷的藥物代謝動力學。
【適應症】本品與其他抗病毒藥物聯合使用，用於治療Ⅰ型HIV（人免疫缺陷病毒）感染。
【用法用量】劑量：本品應在餐前至少30分鐘給藥，或在用餐2小時以後，空腹服用。無論是每日一次，還是每日兩次，為了提供足夠的緩衝液以防止去羥肌苷在胃中被胃酸降解，每次至少應服用兩片相應的劑量，充分咀嚼。為避免胃腸道的不良反應，患者每次服藥不應超過4片。成人：推薦劑量按體重和每日一次，每日兩次的治療方案。體重≥60kg，一次mg，一日兩次；或一次mg，一日一次。體重<60kg，一次mg，一日兩次；或一次mg，一日一次。除非患者有腎功能減退，不應使用每日一次治療方案兒童：兒童患者的推薦劑量為120mg/m2，每日兩次。兒童的每日一次治療方案尚未數據。劑量調整：一旦出現胰腺炎的臨床徵兆和實驗室檢查異常，患者應即刻暫緩用藥並確定是否發生胰腺炎。胰腺炎被確診後，應停止使用。若患者出現外周神經病變的症状，待中毒症状消退後，患者仍能耐受減量的本品治療。重複使用後，若再出現外周神經病變，應考慮完全停止本品治療。腎功能損害的患者服用本品，因清除速率降低，劑量需作調整。腎功能損害患者的推薦用藥劑量和用藥間隔時間列在表3。
表3腎功能減退時的推薦劑量
體重 ≥60kg <60kg
肌酐清除率
(mL/min) 劑量
(mg) 劑量
(mg)
≥60 400QD
或200BID 250QD
或125BID
30-59 200QD
或100BID 150QD
或75BID
10-29 150QD 100QD
<10 100QD 75QD
鑒於在兒童患者中，尿液排泄也是消除去羥肌苷的主要途徑，若兒童患者腎功能損害，其去羥肌苷的清除率也將隨之而改變。雖然還沒有實驗數據表明這類患者用藥劑量需調整，仍可考慮減少劑量或加長用藥間隔。連續腹膜透析或血液透析的患者：建議使用1/4常規劑量給藥（參閱表3肌酐清除率小於10ml/min患者的推薦劑量）。血液透析後，不需要再補充給藥。
【不良反應】1.胰腺炎：無論是否接受過治療，也無論免疫抑制的程度，單獨使用或者合用本品，均會產生致命或非致命的胰腺炎，若懷疑患者患有胰腺炎，應暫停使用。一旦確定有胰腺炎，應停止使用。合用司他夫定的患者，無論是否同時合用羥基脲，發生胰腺炎的可能性較大。為了維持生命，必須使用有胰腺毒性的藥物時，建議暫停使用本品。有胰腺炎危險因素的患者，盡量避免使用。一定需要使用時，需格外小心。HIV感染的晚期患者，其發生胰腺炎的可能性高，需密切觀察。腎功能損害的患者，若劑量不作調整，也較容易發生胰腺炎。胰腺炎的發生率與劑量有關。在Ⅲ期研究中發現，若劑量超過推薦劑量，其發生率為1%到10%，而採用推薦劑量時的發生率為1%到7%。小兒研究發現，首次劑量低於300mg/m2/日時，胰腺炎發生率為3%（2/60）。高劑量時，發生率為13%（5/38）。兒童患者出現胰腺炎症状或體征時，應暫停使用本品。一旦確診有胰腺炎，應停止使用。2.乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大：單獨使用核苷類藥物或者聯合用藥，包括去羥肌苷和其他抗病毒藥物，均會產生乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大，甚至會引起死亡。這些情況多發生在女性。肥胖和長期的核苷攝入可能是引起上述情況的危險因素。若患者有患肝臟疾病的危險因素，使用本品需謹慎。因這些情況也發生在無危險因素的患者，所以用藥也需注意。臨床上或實驗室檢查一旦出現乳酸性酸中毒或明顯的肝毒性（包括肝腫大和脂肪變性，轉氨酸可能不升高），本品治療應暫緩。3.視網膜改變和視神經炎：在成人和兒童患者，均有視網膜改變和視神經炎的發生，服用本品的患者應定期接受視網膜檢查。4.全身性反應：脫髮、過敏性樣反應、無力、疼痛、寒顫和發燒。5.消化系統：厭食、消化不良和腹脹。6.外分泌腺：涎腺炎、腮腺腫大、口乾和眼乾。7.造血系統：貧血、白細胞缺乏症和血小板缺乏症。8.代謝：糖尿病、低血糖和高血糖。9.肌肉骨骼系統：肌肉疼痛（伴有或不伴有肌酸磷酸酶的升高）、引起腎功能衰竭而需血液透析的橫紋肌溶解。關節痛和肌肉病變。
【禁忌】對去羥肌苷和其他配方成分有明顯過敏的患者禁用。
【注意事項】1.外周神經病變：本品治療，可出現外周神經病變，表現為手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神經病史同時使用如司他夫定等神經毒性藥物的患者，較易發生外周神經病變。2.本品應在用餐30分鐘以前，或在用餐2小時以後，空腹服用。3.腎功能損害患者：腎功能損害患者（肌酐清除率<60mL/分鐘），因藥物的清除率降低，較易發生毒性反應。這些患者服用本品的劑量需減少。本品含鎂離子，若長期使用，會加重患者的鎂負荷。4.肝功能損害患者：肝功能的減退是否影響去羥肌苷的藥物代謝動力學，現還未明確，因此，這些患者服用本品時，需明確觀察其毒性。5.高尿酸血症患者：本品與無症状高尿酸血症相關。若不能降低血中尿酸濃度，必須暫停使用本品。6.單獨使用或聯合使用本品均會發生嚴重的胰腺炎，甚至會導致死亡。7.本品可導致外周神經病變，外周神經病變主要表現為手足麻木刺痛。應了解HIV感染的晚期、有神經病變病史的患者，較易發生外周神經病變。一旦有此毒性發生，需改變本品劑量或停止使用。8.本品與其他有相似毒性的藥物合用時，其不良反應比單用更易發生。這些患者需密切觀察。9.在服用某些藥物或其他物質時，包括飲酒都可能增加本品的毒性，應謹慎。10.為保證胃中的酸中和，每次至少服用兩片，為避免過多的抗酸成分引起胃腸道的副使用，每次劑量不要超過4片。11.本品不能治癒HIV感染，他們仍會患HIV感染引起的疾病，如機會致病菌感染。患者在使用本品時，仍需看醫生。另外，服用本品不能防止HIV通過性接觸或血傳染。目前，本品治療的長期效果不明。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】懷孕期間，除非確實需要，不要使用本品。美國公眾健康、疾病控制中心建議HIV感染的母親不要給新生兒哺乳，以減少產後HIV傳染給可能未感染的新生兒。大鼠實驗發現，口服後，去羥肌苷或其代謝物可經乳汁分泌。目前不知道去羥肌苷是否在人類乳汁中分泌。
【兒童用藥】已有充分的成人和兒童的藥物代謝動力學研究，都表明兒童可以使用本品，詳見；藥代動力學和用法用量。
【老年患者用藥】 目前未在65歲以上老年患者中進行藥物代謝動力學研究，但老年人通常有腎功能衰退，應注意調整劑量。
【藥物相互作用】 1.藥物相互作用研究表明，本品與daspone、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、nevirapine、雷尼替丁、rifabutin、ritonavir、司他夫定、磺胺甲惡唑、甲氧苄啶和齊多夫定，在藥物代謝動力學上均無臨床的相互作用。其中，與氨苯碸、nevirapine、利福布丁、ritonavir、司他夫定和齊多夫定相互作用的研究是多劑量研究；與洛哌丁胺、甲氧氯普胺、雷尼替丁、磺胺甲惡唑和甲氧苄啶是單劑量研究，其穩態動力學的相互影響不明。2.本品與已知對胰腺有毒性的藥物合用，會增加胰腺毒性，需格外謹慎，只有當無其他治療方案或必須使用時，方可採用此治療方案。有神經病變病史的和同時使用如司他夫定有神經毒性藥物的患者，較易發生外周神經病變。3.別嘌醇：在兩個腎功能減退的患者（肌酐清除率分別為15和18ml/min）單劑量200mg的本品與別嘌醇（300mg/日）同時使用，結果去羥肌苷的AUC增加了四倍。至於在腎功能正常的患者，別嘌醇對去羥肌苷藥物代謝動力學的影響不明。4.抗酸藥物：服用本品時，同時服用含鎂和鋁的抗酸藥物，兩者的抗酸成分會加重不良反應。5.吸收受胃中酸度影響的藥物：諸如酮康唑和伊曲康唑需至少在服用本品前兩小時服用。6.更昔洛韋：在服用更昔洛韋前兩小時或同時服用本品，後者穩態AUC將增加至111（±14%）（n=12）。在服用更昔洛韋前兩小時服用本品，前者的穩態AUC減少21（±17%），而同時服用對更昔洛韋的AUC無影響（n=12）。7.喹諾酮類抗生素：因抗酸成分如鎂、鈣會降低環丙沙星的血漿濃度，本品應在服用環丙沙星後2小時或前6小時服用。在8例HIV感染的患者中，當環丙沙星在服用本品兩小時前服用，環丙沙星的穩態AUC下降26%（95%可信限為14%，37%）。在12例健康受試者中，同時給予環丙沙星和去羥肌苷安慰劑，前者AUC下降15倍。有一個受試者在服用去羥肌苷安慰劑前服用環丙沙星，後者的AUC減少50%以上。抗酸成分如鎂、鈣會降低喹諾酮類抗生素的血漿濃度。若需服用本品，須參閱相應的喹諾酮包裝里的說明書，以決定兩藥使用的間隔時間。8.與其他抗病毒藥物的相互作用：同時服用本品，會顯著降低delaviridine（20%）和indinavir（84%）的AUC。為避免此藥物相互作用，delaviridine和indinavir應在服用本品前1小時給藥。nelfinavir在服用本品後一小時給藥，同時進少量食物，前者的藥物代謝動力學不受影響。
【藥物過量】 本品用藥過量目前尚無已知的解毒藥。Ⅰ期臨床研究中，初始劑量為目前推薦劑量的10倍，發生的毒性有：胰腺炎、外周神經病變、腹瀉、高尿酸血症和肝功能減退。去羥肌苷不能通過腹膜透析排出，而血液透析能排出少量去羥肌苷。
【規格】25mg。
【貯藏】密閉，在乾燥處保存。
【有效期】暫定18個月。
【批准文號】國藥准字H20030875
【生產企業】東北製藥總廠
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