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強心甙（cardiacglycosides）是一類有強心作用的甙類化合物，它能選擇性地作用於心肌。臨床上用於治療CHF及某些心律失常。

【來源及化學】強心甙來源於植物如紫花洋地黃和毛花洋地黃，所以又稱洋地黃類（digitalis）藥物。常用的有地高辛（digoxin）和洋地黃毒甙（digitoxin）。

強心甙由糖和甙元結合而成。甙元由甾核與不飽和內酯環構成，糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地黃毒糖等。甾核上C_3、C₁₄、C₁₇位都有重要取代基。C₃位β構型的羥基是甾核與糖相結合的位點，脫糖後此羥基轉為α構型，甙元即失去作用；C₁₄必有一個β構型羥基，缺此則甙元失效；C₁₇聯結β構型的不飽和內酯環，此環若是飽和或被打開，就會減弱或取消甙元作用。

強心甙加強心肌收縮性的作用來自甙元，糖則能增強甙元的水溶性，延長其作用，一般以三糖甙作用最強。

【藥理作用】

1．正性肌力作用（positiveinotropic action）即加強心肌收縮性，這是選擇性對心肌細胞的作用，可見於離體乳頭狀肌及體外培養細胞的實驗中，這一作用是劑量依賴性的，對心房和心室，對正常心和已衰心都有效。

正性肌力作用表現為心肌收縮最高張力和最大縮短速率的提高，使心肌收縮有力而敏捷。這樣，在前後負荷不變的條件下，心每搏作功增加，搏出量增加。

從心動周期中左心室壓力與容積的關係看，也能證實這一作用，衰竭心的壓力容積環明顯右移上移，說明其收縮末和舒張末容積都增大，等容收縮時壓力發展較慢，搏出量減少。給予強心甙後則見壓力積環左移下移，舒張期壓力與容積都下降，搏出量增加。

強心甙對正常人和CHF患者心都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因為強心甙對正常人還有收縮血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，通過反射作用，強心甙已降低了交感神經活性，因而這一收縮血管作用難以發揮，使搏出量得以增加。

強心甙對心肌氧耗量的影響也隨心功能狀態而異。對正常心因加強收縮性而增加氧耗量，對CHF患者，因心臟原已肥厚，室壁張力也已提高，需有較多氧耗以維持較高的室壁張力。強心甙的正性肌力作用能使心體積縮小，室壁張力下降，乃使這部分氧耗降低，降低部分常超過收縮性增加所致的氧耗增加部分，因此總的氧耗有所降低。

2．負性頻率作用（negativechronotropic action）即減慢竇性頻率，對CHF而竇律較快者尤為明顯。這一作用由強心甙增強迷走神經傳出衝動所引起，也有交感神經活性反射性降低的因素參與。這主要是增敏竇弓壓力感受器的結果。因CHF時感受器細胞Na⁺-K⁺ -ATP酶活性增高，使胞內多K⁺，呈超極化，細胞敏感性降低，竇弓反射失靈，乃使交感神經及RAAS功能提高。強心甙直接抑制感受器Na⁺-K⁺ -ATP酶，敏化感受器，恢復竇弓反射。得以增強迷走神經活性，並降低交感神經活性。

減慢竇性頻率對CHF患者是有利的，它使心有較好休息、獲得較多的冠狀動脈血液供應，又使靜脈回心血量更充分而能搏出更多血液。但減慢竇性頻率並非強心甙取得療效的必要條件，臨床上常在心率減慢之前或心率並不減慢的情況下，見到強心甙的治療效果，如水腫減輕及呼吸急促的緩解等。

圖23-1 哇巴因對貓心乳頭肌的正性肌力作用

圖23-2 強心甙對壓力容積環的影響

N 正常心；F衰心；D給強心甙後；

1 舒張期； 2心房收縮；3等容收縮；

4 射血時；5等容舒張

3．對電生理特性的影響這些影響比較複雜，它有直接對心肌細胞和間接通過迷走神經等作用之分，還隨劑量高低、不同心組織及病變情況而有不同，茲將其主要電生理作用的總效應列表如下：

表23-1 強心甙對心肌的電生理作用

電生理特性	竇房結	心 房	房室結	浦肯野纖維
自律性	↓			↑
傳導性			↓
有效不應期		↓		↓

治療量強心甙加強迷走神經活性而降低竇房結自律性，因迷走神經加速K⁺外流，能增加最大舒張電位（負值更大），與閾電位距離加大，從而降低自律性。與此相反，強心甙能提高浦肯野纖維的自律性，在此迷走神經影響很小，強心甙直接抑制Na⁺-K⁺-ARP酶的作用發揮主要影響，結果是細胞內失K⁺，最大舒張電位減弱（負值減少），與閾電位距離縮短，從而提高自律性。

強心甙減慢房室結傳導性是加強迷走神經活性減慢Ca²⁺內流的結果，慢反應電活動的房室結的除極是Ca²⁺內流所介導的。

強心甙縮短心房不應期也由迷走神經促K⁺外流所介導。縮短浦肯野纖維有效不應期是抑制Na⁺-K⁺-ATP酶，使細胞內失K⁺，最大舒張電位減弱，除極發生在較小膜電位的結果。

4．對心電圖的影響 治療量強心甙最早引起T波變化，其幅度減小，波形壓低甚至倒置，S-T段降低呈魚鉤狀，隨後還見P-R間期延長，反映房室傳導減慢，Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室肌ERP和APD縮短。P-P間期延長則是竇性頻率減慢的反映。

中毒量強心甙會引起各種心律失常，心電圖也會出現相應變化。

5．對其他系統的作用①對血管：強心甙能使動脈壓升高，外周阻力上升，此作用與交感神經、腎上腺及輸出量的變化無關，說明是直接收縮血管平滑肌所致。已證明強心甙能收縮下肢、腸系膜血管及冠狀血管等。正常人用藥後血管阻力升高約23%，局部組織血流減少。CHF患者用藥後，因交感神經活性降低，其影響超過直接收縮血管的效應，因此血管阻力下降，心輸出量及組織灌流增加，動脈壓不變或略升。②對腎：CHF患者用強心甙後利尿明顯，是正性肌力作用使腎血流增加所繼發的。對正常人或非心性水腫患者也有輕度利尿作用，是抑制腎小管細胞Na⁺-K⁺-ATP酶，減少腎小管對Na⁺的再呼吸的結果。③對神經系統：中毒量可興奮延腦極後區催吐化學感受區而引起嘔吐。嚴重中毒時還引起中樞神經興奮症状，如行為失常、精神失常、譫安甚至驚厥。中毒量強心甙還明顯增強交感神經的活性，有中樞和外周兩方面影響。這也參與了中毒量所致的心律失常的發病過程。

【正性肌力作用機制】三方面因素決定著心肌收縮過程，它們是收縮蛋白及其調節蛋白；物質化謝與能量供應；興奮-收縮偶聯的關鍵物質Ca²⁺。已證明強心甙對前二方面並無直接影響，卻能增加興奮時心肌細胞內Ca²⁺量，並認為這是強心甙正性肌力作用的基本機制。

從原發作用部位的亞細胞或分子結構看，強心甙只與細胞膜上Na⁺-K⁺-ATP酶相結合併抑制之。已認為Na⁺-K+-ATP酶就是強心甙的受體，它是一個聚體，由α和β亞單位組成。α亞單位是催化亞單位，貫穿膜內外兩側，分子量112000D，約含1021個胺基酸殘基。β亞單位是一糖蛋白，分子量約35 000D，可能與α亞單位的穩定性有關。

現知α亞單位有8個疏水性跨膜α-螺旋段，H₁～H₈，分屬於N端和C端1/3，所余中央1/3則摺疊成巨大的胞溶部結構域，其中包含ATP結合水解部位501位賴氨酸，ATP水解成的磷酸則結合於369位天冬氨酸。

強心甙與酶的結合位點，曾認為在N端H₁-H₂間的胞外袢上，但未能最後確定，僅知此胞外袢能影響結合過程中的構象變化，使酶活性下降。體內條件下，治療量強心甙抑制Na⁺-K⁺-ATP酶活性約20%，使鈉泵失靈，結果是細胞內Na⁺量增多，K⁺量減少。胞內Na⁺量增多後，再通過Na⁺-Ca²⁺雙向交換機制，或使Na⁺內流減少，Ca²⁺外流減少，或使Na⁺外流增加，Ca²⁺內流增加。對Ca²⁺而言，結果是細胞內Ca²⁺量增加，肌漿網攝取Ca²⁺也增加，儲存增多。另也證實，細胞內Ca²⁺少量增加時，還能增強Ca²⁺離子流，使每一動作電位2相內流的Ca²⁺增多，此Ca²⁺又能促使肌漿網釋放出Ca²⁺，即「以鈣釋鈣」的過程。這樣，在強心甙作用下，心肌細胞內可利用的Ca²⁺量增加，使收縮加強。

在多種條件下，強心甙的正性肌力與Na⁺-K⁺-ATP酶的抑制之間顯示了平行關係：如細胞內Na⁺增加，能使兩種作用的發生速率都加快；細胞外K⁺增加則降低兩作用的發生速率；減少細胞外K⁺使兩種作用都能延長；另見強心甙對不同種類動物的這兩種作用在強度上也有差異，然二種作用的差異也是相符的。這些平行關係為上述作用機制提供了有力氣的支持。

中毒量強心甙嚴重抑制Na⁺-K⁺-ATP酶，使細胞內Na⁺、Ca²⁺大量增加，也使細胞內K⁺量明顯減少，後者導致心細胞自律性增高，傳導減慢，容易引起心律失常。

【體內過程】常用的地高辛和洋地黃毒甙的作用性質基本相同，但因藥代動力學性狀有別，使作用程度上有快慢、久暫之分。洋地黃毒甙僅在C₁₄位有一極性基團羥基，其極性低而脂溶性高，所以口服吸收率較高，原形經腎排泄較少。地高辛在C₁₂、C₁₄位各有一羥基，極性略高，所以口服吸收率略差，原形經腎排泄略多。

1．吸收洋地黃毒甙口服吸收穩定完全，其生物利用度高達100%，地高辛生物利用度約60%～80%，個體差異顯著。不同片劑產品的吸收率差異更大，變動在20%～80%之間，這與地高辛原料顆粒大小有關。顆粒小溶出度高，吸收率高，反之則低。經改進位備工藝中顆粒體積後，其生物利用度已經提高，差異縮小，中國藥典規定地高辛片劑一小時的溶出度不得低於65%。強心甙口服吸收後，部分經肝與膽管排入腸道而被再吸收，形成肝腸循環。洋地黃毒甙肝腸循環較多，與其作用持久有一定關係。

圖23-3 Na⁺-K⁺-ATP酶結構模式圖 α與β亞單位

註：1-8 H₁-H₈螺旋段；Oua 哇巴因結合位；ATP ATP結合位；

P磷酸化位； Na⁺ 胞內Na⁺結合位； K⁺ 胞外K⁺結合位。

2．分布強心甙進入血液後可與血漿蛋白發生可逆性結合而分布全身。洋地黃毒甙結合較多，在腎、心、骨骼肌與血清中的濃度比為8.7：5.4：2.9：1。地高辛結合較少，分布於各組織中，以腎內濃度最高，心、骨骼肌中次之。

圖23-4 強心甙作用機制示意圖

3．代謝轉化泮地黃毒甙脂溶性較高，易進入肝細胞，代謝較多。它可經P450氧化脫糖成甙元，再在C₃位轉為α構型而失效；部分在C₁₂位被羥基化轉化成地高辛仍屬有效，在人體中此轉化約佔總代謝量的8%；又有部分甙元的不飽和內酯環被氫化成飽和環而降低效應；代謝產物最終與葡萄糖醛酸或硫酸結合而經腎排泄。地高辛的代謝轉化較少，主要被氫化成二氫地高辛，繼而再被脫糖，內酯環氫化，與葡萄糖醛酸結合而經腎外排。二氫地高辛的生成有賴於腸道細菌Eubact.lentum的存在，紅霉素、四環素等能抑制腸菌，減少二氫地高辛的生成，具有提高地高辛血藥濃度的效應。

4．排泄洋地黃毒甙排泄緩慢，是它作用持久的主要原因。它的代謝產物多數經腎，少量經腸道排出。少量原形物也經腎排泄。地高辛經腎小球過濾，部分也經腎小管分泌排出，每日可排出體內量的1/3。

5．影響藥代動力學的因素強心甙的小兒用量，按體重計，較成人高。地高辛維持量2歲以下兒童為0.015～0.02mg/kg，2歲以上為0.01～0.015mg/kg，因兒童排泄較多，血漿蛋白結合率較低，分布容積較大。老年人用量以少於成年人20%～30%為宜。地高辛維持量為0.125～0.2mg，因老年人腎排泄少，分布容積小，血濃較高。

表23-2 兩種強心甙的藥代動力學參數與用量

	洋地黃毒甙	地高辛		洋地黃毒甙	地高辛
口服吸收%	90～100	60～85	給藥法	口服	口服
蛋白結合%	97	25	作用開始（h）	2	1～2
肝腸循環%	26	7	達峰濃度（h）	8～12	4～8
原形腎排泄%	10	60～90	毒性消失（天）	3～7	1～2
代謝轉化%	70	20	作用完全消失	2～3周	3～6天
分布容積（L/kg）	0.6	5.1～8.1	全效量（mg）	0.8～1.2	0.75～1.25
消除半衰期	5～7天	36h	維持量（mg）	0.05～0.3	0.125～0.5
治療血漿濃度（ng/ml）	10～35	0.5～2.0

肝疾患嚴重時會影響藥的代謝和血漿蛋白結合率。但一般肝病時，洋地黃毒甙的消除並未減慢反而加快。因此時血漿蛋白減少，游離強心甙增多反多被代謝。

腎疾病時，地高辛排泄減少，其用量應根據肌酐清除率計算。洋地黃毒甙的消除則與腎功能無明顯關係。

毒毛花甙K（strophantin K）含較多羥基，極性高，口服吸收僅5%，作靜脈注射用。幾無代謝，以原形經腎排泄。半衰期約19h，是短效藥，現已少用。

【臨床應用】強心甙主要用於治療CHF和某些心律失常。

1．CHf 各種原因如心肌缺血、瓣膜病、高血壓、先天性心臟病、心肌炎（風濕性、病毒性）、甲狀腺機能亢進及嚴重貧血等所引起的CHF，都可應用強心甙。通過正性肌力作用，增加搏出量及回心血量，可以緩解動脈系統缺血和靜脈系統淤血，取得對症治療效果。但強心甙對不同原因引起的CHF，在對症治療的效果上卻有很大差別。它對瓣膜病、高血壓、先天性心臟病等所引起者療效良好。對繼發於嚴重貧血、甲亢及維生素B₁缺乏症的CHF則療效較差，因這些情況下，心肌能量生產已有障礙，而強心甙又不能改進能量的生產。對肺原性心臟病、嚴重心肌損傷或活動性心肌炎如風濕活動期的CHF，強心甙療效也差，因為此時心肌缺氧，既有能量生產障礙，又易發生強心甙中毒，使藥量也受到限制，難以發揮療效。對心肌外機械因素引起的CHF，包括嚴重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎，強心甙療效更差甚至無效，因為此時左室舒張充盈受限，搏出量受限，難以緩解症状。

2．強心甙對CHF的治療價值近年有大規模、隨機、對照、雙盲的臨床研究證實地高辛確能緩解或消除症状，改善血流動力學變化，提高運動耐力，加強左心室功能，效果可靠，但未能降低病死率。

對竇性節律的中、輕度CHF患者，現已肯定地高辛能增加射血分數，改善左心室功能，防止病情惡化。

現認為對有症状的心室收縮功能不全的CHF患者，地高辛療效明確，仍是常用藥物。地高辛合用利尿藥是CHF的基礎用藥。

與其他治療CHF的藥物相比，強心甙有以下優點：它應用方便，每日口服一次即可；長期久用療效不減；一般有效劑量毒副反應並不嚴重。強心甙的主要缺點是沒有正性鬆弛作用，不能糾正舒張功能障礙。

3．心律失常強心甙常用於治療心房纖顫、心房撲動及陣發性室上性心動過速。

心房纖顫時，心房的過多衝動可能下傳到達心室，引起心室頻率過快，妨礙心排血，導致嚴重循環障礙，這是心房纖顫的危害所在。此時，強心甙是主要藥物。用藥目的不在於停止房顫而在於保護心室免受來自心房的過多衝動的影響，減少心室頻率。用藥後多數患者的心房纖顫並未停止，而循環障礙得以糾正。這是強心甙抑制房室傳導的結果，使較多衝動不能穿透房室結下達心室而隱匿在房室結中。

心房撲動時，源於心房的衝動與房顫時相比較少較強，易於傳入心室，使室率過快而難以控制，強心甙的治療功能在於它能不均一地縮短心房不應期，引起折返激動，使心房撲動轉為心房纖顫，然後再發揮治療心房纖顫的作用。某些患者在轉為房顫後，停用強心甙，有可能恢復竇性節律。因為停用強心甙就是取消它的縮短心房不應期的作用，就相對地延長不應期，可使折返衝動落入較長的不應期而停止折返，於是竇性節律得以恢復。

陣發性室上性心動過速，強心甙通過興奮迷走神經減慢房室傳導的作用，可有療效。

【不良反應及其防治】以往用量偏高，中毒發生率接近20%，現用量減少，又常採用逐日給恆量地高辛法，故中毒率明顯下降，已低於12%。

1．毒性作用的表現較常見的有胃腸道反應，發厭食、噁心、嘔吐、腹瀉，應注意與強心甙用量不足心衰未受控制所致的胃腸道症状相鑒別。後者由胃腸道淤血所引起。神經系統反應有眩暈、頭痛、疲倦、失眠、譫妄等。還有黃視症、綠視症等。最嚴重的是心毒性反應，可出現各種心律失常，多見早見的是室性早搏，約佔心反應的33%；次為房室阻滯約為18%；房室結性心動過速17%；房室結代節律12%；房性過速兼房室阻滯10%；室性過速8%；竇性停搏2%。這些心律失常由三方面毒性作用所引起：由浦肯野纖維自律性增高及遲後除極觸發活動所致的異位節律的出現；房室結傳導性的抑制；竇房結自律性的降低。

2．毒性作用的防治　先要明確中毒診斷，可根據心電圖的變化與臨床症状作出初步判斷。測定強心甙的血藥濃度則有重要意義。地高辛濃度在3.0ng/ml，洋地黃毒甙在45ng/ml以上可確診為中毒。預防上應注意誘發因素如低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺氧等。還應警惕中毒先兆的出現，如一定次數的室性早搏、竇性心律過緩低於60次/分及色視障礙等。

解救上，對過速性心律失常者可用鉀鹽靜脈滴注，輕者可口服。細胞外K⁺可阻止強心甙與Na⁺-K⁺-ATP酶的結合，能阻止毒性發展。苯妥英鈉能控制室性早搏及心動過速而不抑制房室傳導，它能與強心甙競爭性爭奪Na⁺-K⁺-ATP酶而有解毒效應。利多卡因也有效。對中毒時的心動過緩或房室阻滯宜用阿托品解救。地高辛抗體的Fab片斷對強心甙有強大選擇性親和力，能使強心甙自Na⁺-K⁺-ATP酶的結合中解離出來，解救致死性中毒有明確效果。它與地高辛的結合物可經腎排泄。每毫克地高辛需用80mgFab拮抗之。

【給藥方法】強心甙的傳統用法分為兩步，既先獲足夠效應而後維持之。用藥先給全效量即「洋地黃化」，而後逐日給予維持量。全效量可口服地高辛首次0.5mg,4小時後再給0.5mg，對危急病例可在5分鐘內緩慢靜脈注射地高辛1.0mg。維持量應每日補充體內消除量，地高辛每日消除體內儲存量35%，約為0.125～0.5mg.

現知逐日給恆定劑量的藥物，經4～5個t_1/2後就能在血中達到穩態濃度。據此，對病情不急的CHF患者，現多採用地高辛（t_1/2為36小時）逐日給予0.25～0.375mg,經6～7天就能達到穩定的有效濃度，從而取得穩定療效。這種給藥法可明顯降低中毒發生率。

強心甙的用量應做到個體化，同一患者在不同病情下，用量也應增減。當體內失鉀或腎功能減退時，為避免中毒應減少用量。當感染而增加心工作負荷時，為了保持療效，宜酌情加大用量。

【藥物相互作用】許多藥物干預地高辛的藥代動力學變化而影響其血藥濃度。消膽胺、新黴素在腸中與地高辛結合，妨礙其吸收，降低血藥濃度；奎尼丁能使90%患者的地高辛血濃提高一倍，是奎尼丁自組織中置換出地高辛的結果，合併用藥時宜酌減地高辛用量約30%～50%；胺碘酮、維拉帕米等也能升高地高辛的血藥濃度。

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參看

• 強心甙

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