藥理學/血管緊張素Ⅰ轉化酶抑製藥（ACEI）

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藥理學

抗慢性心功能不全藥
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- 非強心甙類的正性肌力作用藥
- 血管擴張藥治療慢性心功能不全
- 血管緊張素Ⅰ轉化酶抑製藥（ACEI）
- 抗慢性心功能不全藥製劑及用法

一、ACEI治療慢性心功能不全的臨床效果

ACEI能緩解或消除CHF患者的症状，改善血流動力學變化及左室功能，提高運動耐力，逆轉左室肥厚，更為突出的是ACEI確能降低病死率，有關的臨床研究（多中心、隨機、雙盲對照）有：

1．北歐依那普利生存率研究（CONSENSUS.1987），253例Ⅳ級CHF患者，以地高辛和利尿藥作陽性對照，給藥組用依那普利開始2.5～5.0mg/次，2次/日，一周後增為10mg/次，2次/日。結果證明依那普利在12個月內降低病死率30%(對照組病死52%,依那普利組病死36%)。

2．左室功能障礙研究（SOLVD.1991）。觀察依那普利對射血分數≤35%的CHF患者病死率的影響。治療試驗2569例，用藥同上。結果表明在48月內依那普利降低病死率約16%；預防試驗無症状者4228例，證實依那普利降低病死率約29%。

3．生存率與心室擴大試驗（SAVE 1992）觀察卡托普利對2231例急性心肌梗塞3～16日後、射血分數≤40%的患者的療效，隨訪42個月。結果發現對照組與卡托普利組的病死率分別為25%與20%，用藥組降低約20%。

二、心室肥厚與構形重建

ACEI治療CHF除發揮一般血管擴張藥作用外，還能防止或減輕CFH發病惡性循環中的危險因素即心室肥厚的發生。後者包括肌細胞與非肌細胞的肥大增生，伴有左室形態結構的改變和機械效能的減退。現稱這一複雜過程為「構形重建（remodeling）」。此時不僅心肌損傷部位有病變，且有非損傷部位的重建，還有非肌細胞如成纖維細胞、膠原細胞、血管細胞等的增殖生成。這些肌細胞外的間質對收縮力的機機械轉導與舒張後的回縮及張力的發展都很重要。間質中膠原增多，重新排列與斷裂，間質纖維化，室壁硬化及偏心肥厚都將加劇收縮與舒張功能障礙。

三、血管緊張素Ⅱ的促生長作用

實驗發現ATⅡ能引起心肌肥厚，它能增加細胞內DNA、RNA的含量及代謝轉化，也增加蛋白質合成。與此相符又發現ACEI能防止或逆轉實驗動物和人體由高血壓所引起的心室肥厚。近知不影響血壓的小量ACEI也能防止或逆轉由結紮主動脈所引起的大鼠心室肥厚，說明ATⅡ引起肥厚及ACEI阻抑肥厚與它們對血壓的影響無關，ATⅡ引起肥厚是一種獨立的促生長作用。心肌還有局部RAAS，ATⅡ可發揮自分泌和旁分泌作用，促進細胞生長和心室肥厚。

現已明確ATⅡ能進入細胞核與染色質相互作用，隨後促進DNA轉錄而使細胞生長，發揮生長因子樣作用，這種作用又與它激活細胞核內原癌基因c-fos,c-myc有關。ATⅡ通過其受體、G蛋白、磷脂酶C及第二信使IP₃、DAG系統的介導，調控胞漿Ca²⁺濃度與蛋白激酶PKC，從而激活c-fos,c-myc。有實驗證明，自心肌培養液中加入ATⅡ，可促進c-fos,c-myc的轉錄表達。

四、原癌基因與構形重建

原癌基因是正常細胞也包括心肌細胞生長所必需的基因，它能編碼細胞生長的許多調節蛋白質如多肽類生長因子及基受體與細胞信息轉導系統各組分。c-fos，c-myc較為重要，能表達出「轉錄因子」，再促進其他基因的轉錄與表達，引起細胞生長增殖，包括心肌的構形重建。

心肌超負荷時，例如部分結紮大鼠主動脈後，即見心細胞中c-fos，c-myc的轉錄迅速升高，隨後心室開始肥厚，結紮二周後，心室重量增加40%，細胞體積增加。另在離體心灌流實驗中，增加灌流壓也能增加c-fos，c-myc的轉錄與表達，隨之出現心室肥厚。這說明超負荷時原癌基因的激活是心室肥厚構形重建的始動因素。

以上資料提示ATⅡ能促進心細胞生長，從而引起心室肥厚與構形重建。這樣，就不難理解ACEI為何能防止和逆轉CHF時的心室肥厚並能降低CHF病死率。

當然，ACEI也非完美無缺，它緩解症状較為緩慢；不良反應有低血壓、腎功能下降、嗆咳等，因此而停藥者達17%～22%。此外應用的適應證，與其他藥物聯合應用等問題，也有待解決。

歸納看，CHF是多病因、多病理變化、多症状的慢性症候群，很難用一種藥物治療方案統一治療之。當前臨床應用強心甙，利尿藥，新型正性肌力作用藥，血管擴張藥及ACEI等和它們的聯合用藥，已取得不同程度的療效。今後將繼續研究發病過程中體液、循環和神經內分泌及基因等方面的變化，指導探索合理的、更針對病因的藥物治療，達到進一步提高治療效果的目的。