醫學微生物學/單純皰疹病毒

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醫學微生物學

皰疹病毒
- 單純皰疹病毒
- 水痘一帶狀皰疹病毒
- 巨細胞病毒
- EB病毒
- 人類皰疹病毒6型和7型

一、生物學性狀

（一）形態結構

單純皰疹病毒（Herpes simplex virus,HSv）呈球形，完整病毒由核心、衣殼、被膜(Tegument)及囊膜組成。核心含雙股DNA，纏繞成纖絲捲軸。衣殼呈二十面體對稱，由162個殼微粒組成，直徑為100nm 。衣殼外一層被膜復蓋，厚薄不勻，最外層為典型的脂質雙層囊膜，上有突起。有囊膜的病毒直徑為150～200nm。囊膜表面含gb 、 gC、 gD、 gE、 gG、 gH糖蛋白，與病毒對細胞吸附/穿入（ gB gC gD ge ）、控制病毒從細胞核膜出芽釋放（gH）及誘導細胞融合（gb gC gD gH）有關。並有誘生中和抗體(gd 最強)和細胞毒作用（已知的HSV糖蛋白均可）。

（二）基因結構

HSV基因組為一線性DNA分子，由共價連接的長片段（L）和短片段（S）組成。每片段均含有單一序列和反轉重複序列。基因組中有72個基因，共編碼70多種各異的蛋白質，其中除24種蛋白的特性還不清楚外，有18種編碼蛋白組成病毒DNA結合蛋白及各種酶類，參予病毒DNA合成，包裝及核苷酸的代謝等。30多種不同蛋白組成病毒結構蛋白（如衣殼蛋白、囊膜蛋白），在保護HSV的DNA，以及HSV的致病作用和誘導機體免疫應答中起重要作用。

（三）培養特性

HSV可在多種細胞中生長，常用的細胞系有BHK細胞，Vero細胞、 Hep-2細胞等。病毒初次分離時，原代乳兔腎細胞、人胚肺細胞較敏感。HSV感染動物範圍廣泛，多種動物腦內接種可引起皰疹性腦炎，小白鼠是足墊接種可引起中樞神經系統致死性感染，家兔角膜接種引起皰疹性角膜炎，豚鼠陰道內接種可引起宮頸炎和宮頸癌。接種雞胚絨毛尿囊膜上，形成增殖性白色斑塊。

（四）分型

HSV有二個血清型，即HSV—1和HSV—2，兩型病毒核苷酸序列有5%同源性，型間有共同抗原，也有特異性抗原，可用型特異性單株抗體作ELISA，DNA限制性酶切圖譜分析及DNA雜交試驗等方法區分型別。

二、致病性

病人和健康是傳染源，主要通過直接密切接觸和性接觸傳播。HSV經口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破損皮膚等多種途徑侵入機體。人感染非常普遍，感染率達80～90%，常見的臨床表現是粘膜或皮膚局部集聚的皰疹，偶而也可發生嚴重的全身性疾病，累及內臟。

（一）原發感染

6個月以內嬰兒多從母體通過胎盤獲得抗體，初次感染約90%無臨床症状，多為隱性感染。HSV—1原發感染常發生於1～15歲，常見的有齦口炎，系在口頰粘膜和齒齦處發生成群皰疹，破裂後，多蓋一層壞死組織。此外可引起唇皰疹、濕疹樣皰疹、皰疹性角膜炎、皰疹性腦炎等。生殖器皰疹多見於14歲以後由HSV—2引起，比較嚴重，局部劇痛，伴有發熱全身不適及淋巴結炎。

（二）潛伏感染和複發

HSV原發感染產生免疫力後，將大部分病毒清除，部分病毒可沿神經髓鞘到達三叉神經節（HSV—1）和脊神經節（HSV—2）細胞中或周圍星形神經膠質細胞內，以潛伏狀態持續存在，與機體處於相對平衡，不引起臨床症状。當機體發熱、受寒、日晒、月經、情緒緊張，使用垂體或腎上腺皮質激素，遭受某些細菌病毒感染等，潛伏的病毒激活增殖，沿神經纖維索下行至感覺神經末梢，至附近表皮細胞內繼續增殖，引起複發性局部皰疹。其特點是每次複發病變往往發生於同一部位。最常見在唇鼻間皮膚與粘膜交界處出現成群的小皰疹。皰疹性角膜炎、皰疹性宮頸炎等亦可反覆發作。

（三）先天性感染

HSV通過胎盤感染，影響胚胎細胞有絲分裂，易發生流產、造成胎兒畸形、智力低下等先天性疾病。約40～60%的新生兒在通過HSV—2感染的產道時可被感染，出現高熱、呼吸困難和中樞神經系統病變，其中60～70%受染新生兒可因此而死亡，倖存者中後遺症可達95%。

（四）致癌關係

一些調查研究表明HSV—1和HSV—2可能分別與唇癌、外陰癌及子宮頸癌有關，特別HSV—1作為宮頸癌的病因，曾受到人們重視，但近年研究表明人乳頭瘤病毒與該癌有直接關係，因此宮頸癌成因也許是複雜的。

三、免疫性

HSV原發感染後1周左右血中可出現中和抗體，3-4周達高峰，可持續多年。中和抗體在細胞外滅活病毒，對阻止病毒經血流播散和限制病程有一定作用，但不能消滅潛伏感染的病毒和阻止複發。機體抗HSV感染的免疫中，細胞免疫起更重要作用，NK細胞可特異性殺死HSV感染細胞；在抗體參予下，介導ADCC效應亦可將HSV感染細胞裂解；細胞毒性T細胞和各種淋巴分子（如干擾素等），在抗HSV感染中也有重要意義。

四、微生物學診斷

（一）病毒分離

採取病人唾液，脊髓液及口腔、宮頸、陰道分泌液，或角膜結膜刮取物等接種易感細胞中培養1～2天，出現細胞腫用脹，變圓，相互融合等病變，可作初步診斷。然後用免疫熒光法（IFA），酶聯免疫吸附試驗（ELISA）進行鑒定，確診HSV。必要時進行分型。

（二）抗原檢測

同上標本，用IFA、ELISA等方法直接檢測細胞內或分泌液中抗原，快速診斷HSV感染。

（三）抗體檢測

用補體結合試驗，ELISA檢測病人血清中的抗體，可用於原發感染診斷，但不能與複發感染區別，因人群HSV感染率高，廣泛存在潛伏感染，血清中普遍含較高抗體水平，則複發感染時很難觀察到抗體效價上升。而檢測脊髓液抗體，對神經系統HSV感染有重要意義。

此外用DNA分子雜交法和PCR法檢測HSV DNA，已顯示較大優越性。現多用於實驗研究，將在臨床推廣應用。

五、防治原則

（一）預防

由於HSV有致癌可能性，減毒活疫苗和死疫苗不宜用於人體。現研究中的各種疫苗如囊膜蛋白（提純的gG、gD）亞單位疫苗，gB、gD基因重組痘苗病毒疫苗和多肽疫苗，在動物試驗中顯示良好效果，有應用前景。

孕婦產道HSV—2感染，分娩後可給新生兒注射丙種球蛋白作緊急預防。

（二）治療

皰疹淨（IDU）、阿糖胞苷（Ara—C）、阿糖腺苷（Ara—A）、溴乙烯尿苷（BVDU）等治療皰疹性角膜炎有效，與干擾素合用可提高效力。國內用HSv gC gD單株抗體製成滴眼液，用於治療皰疹性角膜炎，取得顯著療效。

無環鳥苷（ACV）對皰疹病毒選擇性很強的藥物。ACV必須經HSV的胸腺核苷激酶（TK）激活後磷酸化為一磷化ACV，再經細胞激酶磷酸化為二三磷酸化ACV。ACV—ATP對dGTP有極強的競爭性，故可終止病毒DNA合成。ACV主要用於治療生殖器皰疹感染，使局部排毒時間縮短，提早局部癒合。此外ACV還常用於治療唇皰疹、皰疹性腦炎、新生兒皰疹，皰疹性角膜炎等，均有療效。

阿糖腺苷（Ara—A）系通過宿主激酶作用就可磷酸化成有活性的Ara—ATP，選擇性地抑制HSV多聚酶，終止病毒DNA合成。由於Ara—A不需HSv TK酶的作用，故可用於耐ACV毒株（TK-株）感染的治療。能防止皰疹性角膜炎病變嚴重惡化，減低皰疹必性腦炎和HSV全身感染的死亡率。