臨床生物化學/甲狀腺激素的生理、生化及分泌調節

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臨床生物化學

內分泌疾病的生物化學診斷
- 甲狀腺功能紊亂的臨床生化
  - 甲狀腺激素的生理、生化及分泌調節
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  - 甲狀腺功能紊亂的生化診斷

甲狀腺激素為甲狀腺素（thyroxine，T₄）和三碘甲腺原氨酸（3，5，3′-triiodothyronine，T₃）的統稱。從化學結構看均是酪氨酸的含碘衍生物（圖12-2）。

甲狀腺激素化學結構示意圖

圖12-2　甲狀腺激素化學結構示意圖

T₃、T₄均是由甲狀腺濾泡上皮細胞中甲狀腺球蛋白上的酪氨酸殘基碘化而成。其生物合成包括：①碘的攝取和活化：甲狀腺上皮細胞可通過胞膜上的「碘泵」主動攝取血漿中的I^-，造成I^-在甲狀腺濃集，正常情況下甲狀腺中的I^-為血漿濃度的數十倍。甲狀腺上皮細胞中的I^-在過氧化酶催化下，氧化成形式尚不清的活性碘。②酪氨酸的碘化及縮合：活性碘使甲狀腺上皮細胞核糖體上的甲狀腺球蛋白中的酪氨酸殘基碘化，生成一碘酪氨酸（MIT）或二碘酪氨酸（DIT）殘基。然後再在過氧化酶催化下，一分子DIT與一分子MIT縮合成一分子T₃，兩分子DIT縮合成一分子T₄。含T₃、T₄的甲狀腺球蛋白隨分泌泡進入濾泡腔中貯存。

㈡甲狀腺激素的分泌、運輸、代謝及調節

在垂體促甲狀腺激素刺激下，含T₃、T₄的甲狀腺球蛋白被甲狀腺上皮細胞吞飲，並與溶酶體融合，在溶酶體蛋白水解酶催化下水解出T₃、T₄，釋放至血液中。血液中99％以上的T₃和T₄均與血漿蛋白可逆結合，主要與血漿中肝合成的一種α球蛋白－甲狀腺素結合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）結合，此外尚有少量T₃及10％-15％的T₄可與前白蛋白結合，約5％T₄及近30％的T₃可與白蛋白結合。只有約佔血漿中總量0.4％的T₃和0.04％的T₄為游離的。但只有游離的T₃、T₄才能進入靶細胞發揮作用，這是T₃較T₄作用迅速而強大的原因之一。與血漿蛋白結合的部分，則對游離T₃、T₄的相對穩定起著調節作用。

甲狀腺激素的代謝包括脫碘、脫氨基或羧基、結合反應。其中以脫碘反應為主，該反應受肝、腎及其他組織中特異的脫碘酶催化。此酶對T₃作用弱，主要催化T₄分別在5』或5倍脫碘，生成T₃和幾無生理活性的3，3』，5』-三碘甲腺原氨酸，即反T₃（reverse triiodothyronine，r T₃）。血液中的T₃近80％來自T₄脫碘。T₃及r T₃可進一步脫碘生成二碘甲腺原氨酸，T₃和T₄尚可脫氨基、羧基，生成相應的低活性代謝物。少量T₃、T₄及上述各種代謝物均可在肝、腎通過其酚羥基與葡萄醛酸或硫酸結合，由尿及膽汁排泄。

甲狀腺激素的合成和分泌主要受前述下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調節。血液中游離T₃、T₄水平的波動，負反饋地引起下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasinghormone，TRH）及垂體釋放促甲狀腺激素（thyroiodstimulated hormone，TSH）的增多或減少。TRH為下丘腦產生的一種三肽激素，主要作用為促進腺垂體合成和釋放TSH，亦有弱的促生長激素和催乳素釋放作用。TSH為一種含α和β兩亞基的糖蛋白，可通過β亞基特異地和甲狀腺細胞膜上的TSH受體結合，活化腺苷酸環化酶，通過腺苷酸環化酶-cAMP-蛋白激酶系統，刺激甲狀腺細胞增生和甲狀腺球蛋白合成，並對甲狀腺激素合成中從碘攝取到T₄、T₃釋放的各過程均有促進作用。在上述調節過程中，血液游離T₃、T₄水平對腺垂體TSH釋放的負反饋調控最重要。此外腎上腺皮質激素可抑制TRH釋放，並和生長激素均能降低腺垂體對TRH的反應性，減少TSH分泌；而雌激素可敏化腺垂體對TRH的反應，促進TSH釋放；甲狀腺激素本身和I^-濃度對甲狀腺功能也有自身負反饋調節作用，應激狀態等亦可通過不同途徑影響甲狀腺激素的分泌；人絨毛膜促性腺素（hCG）也具一定TSh 樣活性。近年發現，多種滋養層源組織腫瘤如絨毛膜上皮癌、睾丸胚胎瘤等亦可產生TSH和hCG。

㈢甲狀腺激素的生理生化功能

大多數組織細胞核染色體的某些轉錄啟動區上，存在甲狀腺激素受體，該受體對T₃親和力遠比T₄高，這也是T₃作用強的一個原因。T₃、T₄與該受體結合後，可促進某些mRNA的轉錄，增加Na⁺、K⁺-ATP酶等相應蛋白質合成，產生下列作用。

⒈三大營養物質代謝提高大多數組織的耗氧量，促進能量代謝，增加產熱和提高基礎代謝率。該作用與甲狀腺激素增加Na⁺、K⁺-ATP酶活性、促進ATP分解供能產熱有關。但甲狀腺激素對三大營養物質代謝的具體影響較複雜，對糖代謝既可促進糖的吸收和肝糖原分解，又可促進組織細胞對糖的有氧代謝。甲狀腺激素可促進體脂動員；對膽固醇代謝有重要的調節作用，能促進肝臟合成膽固醇，而促進膽固醇代謝為膽汁酸的作用更顯著。生理濃度的甲狀腺激素可通過誘導mRNA合成，增強蛋白質的同化作用，呈正氮平衡。但過高的甲狀腺激素反致負氮平衡，特別是肌蛋白分解尤為顯著。

⒉骨骼、神經系統發育及正常功能維持甲狀腺激素可與生長激素產生協同作用，增強未成年者的長骨骨骺增殖造骨，以及蛋白質同化作用，促進機體生長發育。另一方面，甲狀腺激素可刺激神經元樹突、軸突發育，神經膠質細胞增殖，髓鞘的形成，影響神經系統的發育。甲狀腺激素對長骨和神經系統生長發育的影響，在胎兒期和新生兒期最為重要。對成人則可維持中樞神經系統的正常興奮性。