醛固酮分泌增多

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醛固酮增多症(簡稱原醛症)是由腎上腺皮質分泌過多的醛固酮而引起的高血壓和低血鉀症候群。

Conn於1955年首先指出腎上腺皮質腺瘤分泌過多的醛固酮是本病的原因，因此又稱此病為Conn症候群。本病佔住院的高血壓病例的1～2%，是一種可以治癒的繼發性高血壓。但若病程過長，長期高血壓和嚴重低血鉀也可造成嚴重的危害。醛固酮分泌增多有原發和繼發之分。原醛症是由腎上腺病變分泌過多醛固酮所致，而繼發性醛固酮增多症是由腎上腺以外的疾病引起腎上腺分泌過多的醛固酮所致，如肝硬化、充血性心力衰竭、腎病症候群、腎性高血壓等。

醛固酮分泌增多的原因

腎上腺皮質腺瘤分泌過多的醛固酮是本病的原因。

(一)發病原因

病因尚不甚明了，根據病因病理變化和生化特徵，原醛症有五種類型：

1.腎上腺醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma,APA) 發生在腎上腺皮質球狀帶並分泌醛固酮的良性腫瘤，即經典的Conn症候群。是原醛症主要病因，臨床最多見的類型，佔65%～80%，以單一腺瘤最多見，左側多於右側;雙側或多發性腺瘤僅佔10%;個別患者可一側是腺瘤，另一側增生。瘤體直徑1～2cm之間，平均1.8cm。重量多在3～6g之間，超過10g者少見。腫瘤多為圓形或卵圓形，包膜完整，與周圍組織有明顯邊界，切面呈金黃色，腺瘤主要由大透明細胞組成，這種細胞比正常束狀帶細胞大2～3倍。光鏡下顯示腎上腺皮質球狀帶細胞、網狀帶或緻密細胞，以及大小不同的「雜合細胞」。「雜合細胞」表現了球狀帶和束狀帶細胞的特點，有些腺瘤細胞可同時存在球狀帶細胞瀰漫性增生。電鏡下瘤細胞的粒線體嵴呈小板狀，顯示球狀帶細胞的特徵。醛固酮瘤的成因不明，患者血漿醛固酮濃度與血漿ACTH的晝夜節律呈平行，而對血漿腎素的變化無明顯反應。此型患者其生化異常及臨床症状較其他類型原醛症明顯且典型。

2.特發性醛固酮增多症(idiopathic hyper aldosteronism，IHA) 簡稱特醛症，即特發性腎上腺皮質增生，占成人原醛症10%～30%，而占兒童原醛症之首。近年來發病率有增加趨勢。其病理變化為雙側腎上腺球狀帶的細胞增生，可為瀰漫性或局灶性。增生的皮質可見微結節和大結節。增生的腎上腺體積較大，厚度、重量增加，大結節增生於腎上腺表面可見金色結節隆起，小如芝麻，大如黃豆，結節都無包膜，這是病理上和腺瘤的根本區別。光鏡下可見充滿脂質的細胞，類似正常束狀帶細胞。結節大都呈散在分布，也可呈簇狀。特醛症的病因還不清楚。特醛症組織學上具有腎上腺被刺激的表現，而醛固酮合成酶基因並無突變，但該基因表達增多且酶活性增加。有的學者認為，特醛症的發病患者的球狀帶對ATⅡ的過度敏感，用ACEI類藥物，可使醛固酮分泌減少。還有的學者提出特醛症發病機制假說：中樞神經系統中某些血清素能神經元的活性異常增高，刺激垂體產生醛固酮刺激因子(aldosterone stimulating factor，ASF)，β-內腓肽(β-endorphin，β-END)和α-黑色素細胞刺激激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH)過多，致使腎上腺皮質球狀帶增生，分泌大量的醛固酮。研究還發現，血清素拮抗藥賽庚啶可使此種類型患者血中醛固酮水平明顯下降，提示血清素活性增強，可能與本症的發病有關。但尚無證據表明前述任何一種前阿片黑素促皮質激素原(pro-opiomelanocortin，POMC)產物在特醛症患者血循環中達到可刺激球狀帶細胞功能的濃度。特醛症患者的生化異常及臨床症状均不如APA患者明顯，其中血醛固酮的濃度與ACTH的晝夜節律不相平行。

3.糖皮質激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA) 又稱地塞米松可抑制性醛固酮增多症(dexamethasone suppressible hyperaldosteronism，DSH)。自1966年Suther-land DJA等報導第一例以來，至1990年國外文獻報導了50餘例，國內也有個例和家系報導，是一種特殊類型的原醛症，約佔1%。多於青少年起病，可為家族性或散發性，家族性者以常染色體顯性方式遺傳。腎上腺呈大、小結節性增生，其血漿醛固酮濃度與ACTH的晝夜節律平行。本症的特點是，外源性ACTH可持續刺激醛固酮分泌，而小劑量地塞米松可抑制醛固酮的過量分泌，並使患者的血壓、血鉀和腎素活性恢復正常。其發病的分子生物學機制研究發現，編碼醛固酮合成酶的基因和編碼11β-羥化酶的基因發生非對等交換，併產生了一個的嵌合基因，嵌合基因的5′端為11β羥化酶受ACTH調節的序列，其3′端則為醛固酮合成酶的編碼序列。嵌合基因轉錄翻譯產物具有醛固酮合成酶的活性，但因其5′端含有受ACTH調節的序列，可導致醛固酮的合成和分泌受ACTH的調節並主要在束狀帶表達。當使用外源性皮質激素時，因反饋抑制了垂體ACTH的分泌，嵌合基因的表達水平下降，醛固酮的分泌也降低，故給患者外源性地塞米松，可較滿意地控制病情。

4.原發性腎上腺皮質增生(primary adrenal hyperplasia，PAH) 約佔原醛症的1%。Kater等在1982年發現有4例介於APA和IHA之間的病例，其病理形態上與IHA相似，可為單側或雙側腎上腺球狀帶增生，但其生化改變與APA相似。本症對螺內酯治療有良好的反應，腎上腺單側或次全切除可糾正醛固酮過多的症状和生化異常。

5.醛固酮生成腺癌(aldosterone-producing carcinoma，APC) 它是腎上腺皮質腺癌(adrenal cortical carcinoma)的一種類型，約佔原醛症的1%～2%。可見於任何年齡段，但以30～50歲發。

在文獻中也有將異位醛固酮分泌腺瘤和癌(ectopic aldosterone producing adenoma and carcinoma)歸入原醛症中的一個類型，極為罕見，可發生於腎臟、腎上腺殘餘組織或卵巢。

醛固酮分泌增多的診斷

(一)血生化檢查

1、血鉀：確定有無低血鉀對本病診斷有重要意義。為測定結果較為可靠，檢查前應停用利尿劑3～4周。有人主張在檢查期間，每日口服氯化鈉6g(分3次口服)共5～7天，並須連續多次測定才更可靠。血鉀可降至2.0～3.0mmol/L。但是，本病早期低血鉀的臨床症状常不存在，甚至血鉀也在正常範圍內，此時僅可從醛固酮分泌率增快、血漿腎素活性偏低及高血壓才疑及此病。數年後才發展成間歇性低血鉀症期，伴應激後發生陣發性肌無力及麻痹表現。至較晚期才發展為持續性低血鉀伴陣發性麻痹症状。尤其是腎小管病變更是長期低血鉀的後果。因此，低血鉀症是隨病情加重而逐漸明朗化的。

2、血氯化物：常低於正常值。

3、血鈉：有輕度增高。

4、二氧化碳結合率：常上升，提示代謝性鹼中毒。

5、血漿pH常偏高，可達7.6。

6、鈣、磷大多正常。有搐搦者游離鈣常偏低。

7、鎂正常血鎂0.85±0.15mmol/L。患者可輕度降低。

8、糖耐量試驗：由於失鉀，抑制了胰島素的分泌，口服葡萄糖耐量試驗可呈耐量減低。

9、靜脈血漿中醛固酮測定：正常人臥位為5.2±2μg/dl。本病患者明顯升高，腎上腺皮質腫瘤者尤為明顯。

(二)尿

1、尿量增多：尿常規呈比重降低，且趨向固定。呈鹼性或中性，有時有尿路感染表現。

2、尿鉀：在普通飲食時雖有低血鉀，但尿鉀仍較多，超過30mmol/24h，是本病之特徵。

3、尿醛固酮：常高於正常(10μg/24h)。但尿醛固酮排出量受許多因素影響，測定時應固定鈉、鉀的攝入量(鈉160mmol/d，鉀60mmol/d)。並反覆多次測定才可靠。當血鉀嚴重降低時，尿醛固酮排出增多則不明顯。對尿醛固酮排出量正常者則必須補鉀後再測尿醛固酮、醛固酮分泌率或靜脈血漿醛固酮，若增高則有診斷價值。

(三)唾液中的鈉/鉀比

正常<2。<1.0時即應疑有原發性醛固酮增多症。

(四)某些特殊試驗

1、鉀負荷試驗：在普通飲食條件下(每日鈉160mmol，鉀60mmol)，觀察1周，可發現鉀代謝呈負平衡。繼之補鉀1周，每日增加鉀100mmol，但仍不能糾正低血鉀症。而其它原因所致的低血鉀者，血鉀卻有明顯的升高。

2、食物中鈉含量改變對鉀代謝的影響低鈉試驗：正常人當食物中氯化鈉攝入少於20～40mmol/d，1周後，尿醛固酮增高，尿鈉降低，但尿鉀不降低。但在醛固酮增多症者，由於繼續貯鈉排鉀，則尿鈉降低，原已增高的醛固酮不進一步升高，而尿鉀也同時降低。尿鉀降低的原因是由於尿鈉降低，限制了與鉀的交換。高鈉試驗：對病情輕、血鉀降低不明顯的疑似醛固酮增多症病人，可作高鈉試驗。每日鈉240mmol，共1周。如為輕型醛固酮增多症則由於大量鈉進入遠曲小管並進行離子交換，使尿鉀排出增加，血鉀將更降低。對嚴重低血鉀的典型病例不應作高鈉試驗，以免加重病情。鈉攝入量對腎素和醛固酮的影響。

3、螺旋內酯(安替舒通、Spironolactonum)治療試驗：此藥可拮抗醛固酮在腎小管中對電解質的作用而改善症状，但尿醛固酮排量仍顯著增高。方法是每日分～4次口服安替舒通300～400mg，連續1～2周以上。患者服藥後血鉀升高恢復正常，血壓下降至正常。繼發性醛固酮增多症的患者結果與醛固酮增多症相同。

4、血漿腎素活性測定：正常人血漿腎素活性(當每日鈉攝入量為200mmol，站立3小時)為3.2±0.5mμg/ml，每日鈉攝入量為10mmol，站立3小時則為17.6±0.9ng/ml。醛固酮增多症時無論在高鈉還是低鈉條件下，均有明顯降低。而繼發性醛固酮增多症者則均明顯增高。故可依此來進行鑒別醛固酮增多症和繼發性醛固酮增多症。正常血漿血管緊張素Ⅱ的意義相同。其正常值平均26±10pg/ml，立位加速尿激發後平均增加45±38。醛固酮增多症時下降，繼發性醛固酮增多症時上升。

醛固酮分泌增多的鑒別診斷

1.原發性高血壓本病使用排鉀利尿劑，又未及時補鉀，或因腹瀉、嘔吐等病因出現低血鉀，尤其是低腎素型患者，需作鑒別。但原發性高血壓患者，血、尿醛固酮不高，普通降壓藥治療有效，由利尿劑引起低血鉀，停藥後血鉀可恢復正常，必要時結合上述一些檢查不難鑒別。

2.繼發性醛固酮增多症是指由於腎素-血管緊張素系統激活所致的醛固酮增多，並出現低血鉀。應與原醛症相鑒別的主要有：

(1)腎動脈狹窄及惡性高血壓：此類患者一般血壓比原醛症更高，病情進展快，常伴有明顯的視網膜損害。惡性高血壓患者往往於短期內發展為腎功能不全。腎動脈狹窄的患者約1/3在上腹正中、臍兩側或肋脊角區可聽到腎血管雜音、放射性腎圖、靜脈腎盂造影及分側腎功能檢查，可顯示病側腎功能減退、腎臟縮小。腎動脈造影可證實狹窄部位、程度和性質。另外，患者腎素-血管緊張素系統活性增高，可與原醛症相鑒別。

(2)失鹽性腎炎或腎盂腎炎晚期：常有高血壓伴低血鉀有時與本症不易區別，尤其是原醛症後期有上述併發症者。但腎炎或腎盂腎炎晚期往往腎功能損害嚴重，伴酸中毒和低血鈉。低鈉試驗不能減少尿鉀，血鉀不升，血壓不降。螺內酯試驗不能糾正失鉀與高血壓。血漿腎素活性增高證實為繼發性醛固酮增多症。

3.其他腎上腺疾病

(1)皮質醇增多症：尤其是腺癌或異位ACTH症候群所致者，但有其原發病的各種症状、體征及惡病質可以鑒別。

(2)先天性腎上腺皮質增生症：如11β-羥化酶和17α-羥化酶缺陷者都有高血壓和低血鉀。前者高血壓、低血鉀系大量去氧皮質酮引起，於女性引起男性化，於男性引起性早熟，後者雌雄激素、皮質醇均降低，女性性發育不全，男性呈假兩性畸形，臨床上不難鑒別。

4.其他假性醛固酮增多症(Liddle症候群)、腎素分泌瘤、Batter症候群、服甘草製劑、甘珀酸(生胃酮)及避孕藥等均可引起高血壓和低血鉀。血漿腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統檢查，現病史和家族史有助於鑒別。