藥理學/乙醯水楊酸

乙醯水楊酸又稱阿司匹林（aspirin）。

【體內過程】口服後，小部分在胃、大部分在小腸吸收。0.5～2小時血藥濃度達峰值。在吸收過程中與吸收後，迅速被胃粘膜、血漿、紅細胞及肝中的酯酶水解為水楊酸。因此，乙醯水楊酸血漿濃度低，血漿t_1/2短（約15分鐘）。水解後以水楊酸鹽的形式迅速分布至全身組織。也可進入關節腔及腦脊液，並可通過胎盤。水楊酸與血漿蛋白結合率高，可達80%～90%。水楊酸經肝藥本酶代謝，大部分代謝物與甘氨酸結合，少部分與葡萄糖醛酸結合後，自腎排泄。

肝對水楊酸的代謝能力有限。口服小劑量乙醯水楊酸（1g以下）時，水解生成的水楊酸量較少，其代謝按一級動力學進行，水楊酸血漿t_1/2約2～3小時；但當乙醯水楊酸劑量≥1g時，水楊酸生成量增多，甘氨酸、葡萄糖醛酸的結合反應已達到飽和，水楊酸的代謝即從一級動力學轉變為零級動力學進行，水楊酸血漿t_1/2延長為15～30小時，如劑量再增大，血中游離水楊酸濃度將急劇上升，可突然出現中毒症状。

長期大量用藥治療風濕性及類風濕性關節炎時，為保證用藥的有效性與安全性，劑量應漸增，並應根據患者用藥後的反應及血藥濃度監測，據此以確定給藥劑量及間隔時間，並在治療過程中經常調整劑量。

服用劑量較小時，尿中排泄的主要是與甘氨酸或葡萄糖醛酸結合物，也有小部分以水楊酸鹽排出。但當劑量大時，結合反應已飽和，就有大量水楊酸鹽排出，此時，尿液pH的變化對水楊酸鹽排泄量的影響很大，在鹼性尿時可排出85%；而在酸性尿時則僅5%。這是由於鹼性尿中，水楊酸鹽解離增多，再吸收減少而排出增多；尿呈酸性時則相反。故同時服用碳酸氫鈉可促進其排泄，降低其血濃度。

【藥理作用及臨床應用】

1．解熱鎮痛及抗風濕有較強的解熱、鎮痛作用，常與其他解熱鎮痛藥配成復方，用於頭痛、牙痛、肌肉痛、神經痛、痛經及感冒發熱等；抗炎抗風濕作用也較強，可使急性風濕熱患者於24～48小時內退熱，關節紅、腫及劇痛緩解，血沉下降，患者主觀感覺好轉。由於控制急性風濕熱的療效迅速而確實，故也可用於鑒別診斷。對類風濕性關節炎也可迅速鎮痛，消退關節炎症，減輕關節損傷，目前仍是首選藥。用於抗風濕最好用至最大耐受劑量，一般成人每日～5g，分4次於飯後服。

2．影響血栓形成 血栓素（TXA₂）是強大的血小板釋放ADP及聚集的誘導劑，乙醯水楊酸能使PG合成酶（環加氧酶）活性中心的絲氨酸乙醯化而失活，因而減少血小板中TXA₂的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。但在高濃度時，乙醯水楊酸也能抑制血管壁中PG合成酶，減少了前列環素（prostacyclin,PGI₂）合成。PGI₂是TXA₂的生理對抗劑，它的合成減少可能促進血栓形成。實驗證明，血小板中PG合成酶對乙醯水楊酸的敏感性遠較血管中PG合成酶為高，因而建議採用小劑量（每日口服75mg）用於防止血栓形成。治療缺血性心臟病、包括穩定型、不穩定型心絞痛及進展性心肌梗塞患者能降低病死率及再梗塞率。此外，應用於血管形成術及旁路移植術也有效。對一過性腦缺血發作者，服用小劑量乙醯水楊酸（30～50mg），可防止腦血栓形成。

【不良反應】短期服用副作用少；長期大量抗風濕則有不良反應。

1．胃腸道反應最為常見。口取可直接刺激胃粘膜，引起上腹不適、噁心、嘔吐。血濃度高則刺激延腦催吐化學感應區（CTZ），也可致噁心及嘔吐。較大劑量口服（抗風濕治療）可引起胃潰瘍及不易察覺的胃出血（無痛性出血）；原有潰瘍病者，症状加重。飯後服藥，將藥片嚼碎，同服抗酸藥如碳酸鈣，或服用腸溶片可減輕或避免以上反應。內源性PG對胃粘膜有保護作用，如將PGE₂與乙醯水楊酸同服，可減少後者引起的胃出血，其療效與PGE₂的劑量成比例，提示乙醯水楊酸致潰瘍可能與它抑制胃粘膜合成PG有關。胃潰瘍患者禁用。

2．凝血障礙一般劑量乙醯水楊酸就可抑制血小板聚集，延長出血時間。大劑量（5g/日以上）或長期服用，還能抑制凝血酶元形成，延長凝血酶元時間，維生素K可以預防。嚴重肝損害、低凝血酶元血症、維生素K缺乏等均應避免服用乙醯水楊酸。手術前一周應停用。

3．過敏反應少數患者可出現蕁麻疹、血管神經性水腫、過敏性休克。某些哮喘患者服乙醯水楊酸或其他解熱鎮痛藥後可誘發哮喘，稱為「阿司匹林哮喘」，它不是以抗原-抗體反應為基礎的過敏反應，而與它們抑制PG生物合成有關。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代謝產物增多，內源性支氣管收縮物質居於優勢，導致支氣管痙攣，誘發哮喘。腎上腺素治療「阿司匹林哮喘」無效。哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用乙醯水楊酸。

4．水楊酸反應 乙醯水楊酸劑量過大（5g/日）時，可出現頭痛、眩暈、噁心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，總稱為水楊酸反應，是水楊酸類中毒的表現。嚴重者可出現過度呼吸、酸鹼平衡失調，甚至精神錯亂。嚴重中毒者應立即停藥，靜脈滴入碳酸氫鈉溶液以鹼化尿液，加速水楊酸鹽自尿排泄。

5．瑞夷（Reye）症候群據報導患病毒性感染伴有發熱的兒童或青年服用乙醯水楊酸後有發生瑞夷症候群的危險，表現為嚴重肝功能不良合併腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。

【藥物相互作用】本藥與雙香豆素合用時，因從血漿蛋白結合部位置換後者，提高游離型雙香豆素血濃度，增強其抗凝作用，易致出血。本藥也可置換甲磺丁脲，增強其降血糖作用，易致低血糖反應。與腎上腺皮質激素合用，也因蛋白置換而使激素抗炎作用增強，但誘發潰瘍的作用也增強。本藥妨礙甲氨蝶呤從腎小管分泌而增強其毒性。與呋塞米合用，因競爭腎小管分泌系統而使水楊酸排泄減少，造成蓄積中毒。