病理學/原發性免疫缺陷病

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免疫病理
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原發性免疫缺陷病是一組少見病，與遺傳相關，常發生在嬰幼兒，出現反覆感染，嚴重威脅生命。因其中有些可能獲得有效的治療，故及時診斷仍很重要。按免疫缺陷性質的不同，可分為體液免疫缺陷為主、細胞免疫缺陷為主以及兩者兼有的聯合性免疫缺陷三大類。此外，補體缺陷、吞噬細胞缺陷等非特異性免疫缺陷也屬於本組。我國各類原發性免疫缺陷病的確切發病率尚不清楚，其相對發病百分率大致為體液免疫缺陷佔50％，細胞免疫缺陷10％，聯合免疫缺陷30％，吞噬細胞功能缺陷6％，補體缺陷4％。

1．體液免疫（B細胞）缺陷為主的疾病表現為免球蛋白的減少或缺乏，包括：

（1）原發性丙種球蛋白缺乏症：有兩種類型：①Bruton型，較常見，為嬰兒性聯丙種球蛋白缺乏病，與X染色體隱性遺傳有關，僅發生於男孩，於出生半年以後開始發病；②常染色體隱性遺傳型，男女均可受累，也可見於年人。本病的特點在於：血中B細胞明顯減少甚至缺如，血清免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）減少或缺乏，骨髓中前B細胞發育停滯。全身淋巴結、扁桃體等淋巴組織生髮中心發育不全或呈原始狀態；脾和淋巴結的非胸腺依賴區淋巴細胞稀少；全身各處漿細胞缺如。T細胞系統及細胞免疫反應正常。

由於免疫缺陷，患兒常發生反覆細菌感染，特別易受流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等感染，可引起中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、肺炎、腦膜炎或敗血症而致死。注射丙種球蛋白，能控制感染，但由於無法提高呼吸道等粘膜處的SlgA，因此鼻部、肺部的感染極易複發。

（2）孤立性IgA缺乏症：本病是最常見的先天性免疫缺陷病，患者的血清IgA和粘膜表面分泌型 IgA（SlgA）均缺乏。可以是家族性或獲得性，前者通過常染色體隱性或顯性遺傳。患者多無症状，有些可有反覆鼻竇或肺部感染及慢性腹瀉、哮喘等表現。自身免疫、過敏性疾病的發病率也較高。血清Iga 低下（＜5mg/dl）為確診本病的重要依據。

本病的發病與IgA B細胞的分化障礙有關。患者Iga B細胞的數量正常，但多數為不成熟表型，在體外僅少數能轉化為IgA細胞。

約有50％的本病患者血清中含IgA自身抗體。因此應避免注射含IgA的血製品，如錯誤地給予IgA或輸血治療，可引起過敏性休克。

（3）普通易變免疫缺陷病：普通易變免疫缺陷病（common variable immunodeficiency）是相當常見而未明確了解的一組症候群。男女均可受累，發病年齡在15～35歲不等，可為先天性或獲得性。其免疫缺陷累及範圍可隨病期而變化，起病時表現為低丙種球蛋白血症，隨著病情進展可並發細胞免疫缺陷。其特點是：①低丙種球蛋白血症，免疫球蛋白總量和IgG均減少；②2/3患者血循環中B細胞數量正常，但不能分化為漿細胞；淋巴結、脾、消化管淋巴組織中B細胞增生明顯，但缺乏漿細胞。部分病例有T輔助細胞減少、 T抑制細胞過多；部分病例有抗T細胞B細胞的自身抗體；或巨噬細胞功能障礙；③患者主要表現為呼吸道、消化道的持續慢性炎症，自身免疫病的發病率也較高。

2．細胞免疫（T 細胞）缺陷為主的疾病單純T細胞免疫缺陷較為少見，一般常同時伴有不同程度的體液免疫缺陷，這是由於正常抗體形成需要T、B細胞的協作。T細胞免疫缺陷病的發生與胸腺發育不良有關，故又稱胸腺發育不良或Di George症候群。本病與胚胎期第Ⅲ、Ⅳ對咽囊發育缺陷有關，因此，患者常同時有胸腺和甲狀旁腺缺如或發育不全，先天性心血管異常（主動脈縮窄、主動脈弓右位畸形等）和其他臉、耳畸形。周圍血循環中T細胞減少或缺乏，淋巴組織中漿細胞數量正常，但皮質旁胸腺依賴區及脾細動脈鞘周圍淋巴細胞明顯減少。常在出生後即發病，主要表現為各種嚴重的病毒或真菌感染，呈反覆慢性經過。近年來應用胸腺素（thymosin）或胚胎胸腺上皮移植治療，獲得一定療效。

3．聯合性免疫缺陷病

（1）重症聯合性免疫缺陷病：本病是一種體液免疫、細胞免疫同時有嚴重缺陷的疾病，一般T細胞免疫缺陷更為突出。患者血循環中淋巴細胞數明顯減少，成熟的T細胞缺如,可出現少數表達CD2抗原的幼稚的T細胞。免疫功能如，無同種異體排斥反應和遲髮型過敏反應，也無抗體形成。本病的基本缺陷尚不清楚，可能與幹細胞分化為T、B細胞發生障礙或胸腺及法氏囊相應結構的發育異常有關。病變主要表現為淋巴結、扁桃體及闌尾中淋巴組織不發育；胸腺停留在6～8周胎兒的狀態，其中無淋巴細胞或胸腺小體，血管細小。患兒由於存在體液和細胞免疫的聯合缺陷，對各種病原生物都易感，臨床上常發生反覆肺部感染、口腔念珠菌感染、慢性腹瀉、敗血症等。在治療方面可選用正常骨髓幹細胞移植或同胞兄妹骨髓移植。但供體骨髓中T細胞介導的移埴物抗宿主反應（GVH）往往是造成治療失敗的嚴重問題。

約有25％～50％的重症聯合免疫缺陷病例，主要與先天性缺乏腺苷脫氨酶（adenosine　deaminase，ADA）有關。一則嚴重影響細胞DNA包括淋巴細胞DNA的合成代謝，同時由於三磷酸脫氧腺苷在淋巴細胞的堆積，後者對淋巴細胞尤其是T細胞具有一定的毒性作用，從而造成淋巴細胞在增補、分化及功能方面的障礙。測定病人紅細胞的ADA有助於診斷本病。給病兒輸入含有ADA活性的紅細胞可一定程度地改善其免疫功能狀態。

（2）伴血小板減少和濕疹的免疫缺陷病：本病又稱Wiscott－Aidrich症候群，是一種X染色體隱性遺傳性免疫缺陷病，多見於男孩，臨床表現為濕疹、血小板減少及反覆感染。免疫缺陷早期表現為對多糖類抗原的體液免疫應答不全，患兒對肺炎球菌和其他帶多糖莢膜的細菌特別易感。隨著年齡增長，逐漸出現細胞免疫缺陷，易患病毒和卡氏肺孢子蟲感染。因血小板功能下降而常伴明顯的出血傾向。血中IgM明顯減少，IgG正常，在有些患者IgA、IgE可升高，淋巴細胞數通常正常。各種疾苗接種後，抗體形成反應微弱，T細胞功能欠佳，遲髮型變態反應不良，患者中惡性淋巴瘤發病率較高。骨髓移植對有些患有一定療效。

（3）伴共濟失調和毛細血管擴張症的免疫缺陷病：本病是常染色體隱性遺傳性疾病，常累及幼兒，兼有T、B細胞免疫缺陷。一般2歲開始起病，臨床特點包括小腦性共濟失調，眼結膜和皮膚毛細血管擴張，反覆鼻竇及肺部感染等。過去認為本病是一種神經系統疾病，目前已知除神經系統外，血管、內分泌及免疫系統均可受累，40％患者顯示選擇性IgA缺陷。

患者胸腺發育不良，淋巴細胞和胸腺小體均嚴重缺乏，皮質髓質界限模糊。淋巴結無濾泡形成，漿細胞也少見。關於本病出現多系統異常的機制，尚無一致的見解，可能與DNA修復功能障礙有關，患者並發惡性淋巴瘤的機率甚高。

4．吞噬細胞功能障礙 本病表現為吞噬細胞數量減少、遊走功能障礙、吞噬能力雖正常，但由於胞內缺乏各種消化病原的酶而喪失了殺滅和消化病原的能力。患者對致病與非致病微生物均易感，因而易發生反覆感染，其中慢性肉芽腫病是一種X染色體隱性遺傳性疾病，一般在2歲左右起病，表現為頸淋巴結、皮膚、肺、骨髓等處慢性化膿性炎或肉芽腫性炎、肝、脾腫大。

5．補體缺陷 補體在炎症及免疫反應中起著重要作用，常見的補體缺陷有①C3缺乏或C3抑制物缺乏，後者使C3過度消耗同樣使血清中C3水平下降，導致反覆細菌感染。 ②C1抑制物缺陷，C1抑制物是血清中的一種糖蛋白，除對Cis有抑制作用外，尚可抑制纖溶酶原、激肽等炎症介質的激活，因此C1抑制物的缺陷，可導致血管通透性增加、組織水腫，即所謂的遺傳性血管水腫。