核與化學損傷/神經性毒劑的毒理作用

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核武器與化學武器損傷

神經性毒劑 神經性毒劑的中毒機理 神經性毒劑的毒理作用 神經性毒劑中毒的臨床表現與診斷 神經性毒劑中毒預防、急救和治療 梭曼中毒的特點

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前已述及神經性毒劑的生物學作用主要是抑制神經系統內的AchE，造成Ach大量蓄積，間接作用於受體以及神經性毒劑對受體的直接作用等。這些作用主要發生在CNS、副交感神經節後纖維所支配的平滑肌、腺體和部分交感神經所支配的汗腺（M樣作用）；植物神經節、腎上腺髓質和神經肌肉接頭（N樣作用）。因此，就其對受體的作用分為毒蕈鹼樣作用和煙鹼樣作用；中樞神經系統有M、N兩種受體，故統稱為中樞作用（表12-6）。

表12-6 神經性毒劑毒理作用及中毒症状和體征

一、中樞神經系統

神經性毒劑是脂溶性很強的化合物，極易透過血腦屏障，高濃度吸入中毒，能興奮大腦許多部位，腦電圖出現癲癇波，同時出現驚厥。較長時期的驚厥可破壞大腦各部位功能的平衡和協調，活存動物可觀察到因腦損傷引起的行為改變。

驚厥時，腦細胞和全身肌肉要消耗大量能量、妨礙呼吸動作、加重腦組織缺血和缺氧、增加呼吸和循環負擔，進而轉為抑制。大腦皮層和皮層下結構含有大量M受體，因此神經性毒劑的上述興奮作用能被中樞作用較強的抗膽鹼能藥物：苯那辛或東莨菪鹼所對抗；阿托品對抗作用較差；安定類藥物能明顯控制癲癇波和驚厥。

神經性毒劑由椎動脈注入，到達延腦、橋腦部位，可引起吸氣中樞發放短暫增加，呼吸加深加快，隨後吸氣中樞細胞很快轉為抑制，吸氣節律紊亂、減慢以至消失。吸氣中樞節律性發放衝動需有一定的血壓水平，當血壓降至6.665～7.999kPa（50～60mmHg）以下時，呼吸中樞停止活動。吸氣中樞完全抑制時，如用人工呼吸維持生命，中樞衝動會恢複發放，肺通氣可恢復。因此對嚴重中毒者維持呼吸循環功能十分重要。阿托品類抗膽鹼能藥物能有效地對抗神經性毒劑引起的呼吸中樞抑制，表明呼吸中樞有M-AchR存在。

神經性毒劑對循環中樞的作用較為次要，毒劑腦室灌流或經小腦延髓池或椎動脈注入，作用於延腦心血中樞時，出現心率減慢、血壓下降。此時切斷迷走神經和脊髓，則心率和血壓均可恢復。貓椎動脈注入微量梭曼，引起血壓和心率明顯下降，再由椎動脈注入美加明（N拮抗劑），心率很快恢復，但血壓不回升；注入阿托品，血壓明顯恢復。表明梭曼對延腦心血管中樞既有M樣作用，又有N樣作用，且可分別為M和N拮抗劑所對抗，從而證明延腦心血管中樞有M和N受體存在。

二、呼吸系統

神經性毒劑急性中毒常死於呼吸衰竭，影響因素有四：

（一）呼吸中樞抑制

呼吸中樞對神經性毒劑比較敏感。小劑量興奮呼吸中樞，大劑量引起呼吸衰竭。因呼吸衰竭造成的缺氧和窒息是神經性毒劑急性中毒死亡的主要原因。毒劑對呼吸中樞既有間接作用，也有直接作用。例如毒劑對延腦酶活性的抑製程度與毒劑對呼吸中樞的作用強度有一定的依賴關係。但也有實驗表明呼吸中樞的功能並不完全依賴於酶活性，如一次大劑量梭曼中毒後，延腦酶活性幾乎全部喪失，但仍有膈神經發放。

（二）呼吸肌麻痹

神經性毒劑可使神經肌肉接頭傳導阻滯、肌肉收縮無力和麻痹。呼吸肌麻痹先由膈肌開始，然後有肋間肌、胸壁肌和腹壁肌。原因是早期Ach引起受體持久性去極化，後期引起AchR敏感性降低。及時使用肟類重活化劑恢復AchE活性，即可解除毒劑引起的肌麻痹。肟類重活化劑還有生理對抗作用。五烴季銨、六烴季銨也有對抗神經性毒劑在接頭的作用。循環功能的維持、機體供氧的充足，可提高膈肌對毒劑的耐受量，並易於使麻痹的膈肌重新恢復。

（三）支氣管分泌物增多、阻力增加

神經性毒劑引起鼻粘膜腺、支氣管腺分泌增加，以致呼吸道通氣受阻，加重呼吸困難。嚴重中毒時從口、鼻流出大量分泌物。此作用可被阿托品所取消。

（四）支氣管平滑肌痙攣

支氣管平滑肌收縮痙攣使肺通氣量減少，增加呼吸阻力，加重呼吸負擔，阿托品可對抗此作用。

三、循環系統

毒劑引起的循環衰竭可能繼發於呼吸衰竭，循環系統的功能狀態（衰竭）轉而又可影響呼吸。

毒劑對心臟、心血管中樞和外周血管均有作用，而最重要的是毒劑對心臟的間接作用，因而損害心臟傳導系統和心肌細胞，出現竇性心搏過緩，竇性停搏。嚴重時出現房室和室內傳導阻滯，從而導致心律紊亂、心收縮力減弱和心輸出量減少以致血壓明顯下降。因此，心臟功能障礙在循環衰竭中佔有重要位置。阿托品能很快使心率、心律及心收縮力恢復正常、血壓回升和血液增加；神經節阻斷藥六烴季銨能暫時地、部分地減輕毒劑引起的心搏徐緩。因此毒劑引起的心功能障礙主要歸因於Ach的毒蕈鹼樣作用。其次，也有部分副交感神經節的煙鹼樣作用。

毒劑對周圍循環的作用比較複雜。在毒劑引起心率減慢、血壓下降的同時，代償性地引起外周血管收縮和阻力增加；毒劑的煙鹼樣作用使交感神經節興奮和腎上腺髓質釋放擬交感物質，使心率加速、血管收縮、血壓升高。但在心臟嚴重受損時，血管阻力增加，反而加重心臟負擔，促發心力衰竭。另外，毒劑也可引起外周血管擴張，成為血壓下降的另一個原因。

毒劑對心血管中樞的作用表現為心搏過緩和血壓下降，阿托品可以對抗此作用。在循環衰竭方面中樞作用居次要地位。

四、消化系統

毒劑的毒蕈鹼樣作用可使胃腸道分泌增加，平滑肌收縮以致腹部痙攣，胃腸蠕動增強、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、里急後重、大便失禁等。阿托品、肟類重活化劑和神經節阻斷劑均可對抗上述症状。

五、眼

眼對神經性毒劑十分敏感。接觸毒劑時，虹膜括約肌迅即收縮，瞳孔有時縮小呈針尖狀。兩側瞳孔有時可大小不等；睫狀肌收縮，懸韌帶鬆弛，晶體變厚，頭痛、近視和視覺模糊等。

其它途徑吸收也可引起縮瞳反應，縮小的程度不等，同時有視覺模糊。

阿托品可消除上述反應。

六、神經肌肉接頭

神經性毒劑對神經肌肉接頭作用主要表現為神經肌肉接頭傳導阻滯，輕則肌肉收縮無力，重則麻痹。

突觸信息的傳遞是通過化學遞和電變化來協同完成的，這一傳遞過程可描述如下：神經衝動（神經動作電位）→神經末梢興奮→神經末梢突觸小囊泡釋放Ach至突觸間隙→與接頭終板區突觸後膜受體結合→突觸後膜興奮（產生終極電位）→肌細胞膜興奮（產生肌細胞動作電位）→肌肉收縮。突觸後膜的AchE被抑制後，Ach在突觸部位相對過多。因而結合更多的受體，使突觸後膜受體的作用增強並延長作用時間，終板電位加大加寬，以致使破壞終板去極化和動作電位的同步化。非同步的興奮導致肌肉纖維性顫動（簡稱肌顫），表現為肌肉纖維快而微弱的不協調波動。當Ach在突觸處持續作用時，終板電位延長，延長的終板電位能自動再興奮神經末梢，衝動沿軸突分布傳播開來又興奮整個運動單位的肌肉纖維，導致一束束肌肉不規則的顫搐，叫束縮。隨著AchE的充分抑制，突觸後膜膽鹼能受體對Ach的敏感性降低，以至不能繼續接受Ach的作用，導致神經肌肉接頭傳導阻滯或肌肉麻痹。

肌顫是神經性毒劑中毒特有的症状,出現較早,肌顫一般自小肌群開始,如眼瞼、顏面、舌肌等，有時可擴展至全身。

肟類重活化劑能對抗上述作用，其機理除重活化膽鹼酯酶外，還有生理對抗作用。   

七、病理形態學改變

神經性毒劑急性中毒早期死亡者病理形態改變不明顯。晚期死亡者多與窒息死亡相似。主要表現為全身血液循環障礙、內臟器官血管擴張、充血和廣泛性出血；神經系統和肝有細胞營養不良性改變和胃腸平滑肌痙攣；肺臟小支氣管痙攣收縮、管腔狹窄、內有較多的分泌物。有機磷農藥中毒患者有肺水腫，神經性毒劑是否會引起肺水腫未見報導。

實驗發現，持續驚厥動物，中樞神經系統病變較嚴重，腦膜和腦實質充血、水腫和點狀出血。死亡較早者有尼氏體溶解、空泡變性、皺縮、深染等；死亡較晚者，神經細胞有核濃縮、缺血性改變和結痂、壞死等不可逆性改變。大腦皮層、海馬等缺血缺氧比較敏感的區域以及某些中間神經元的細胞病變常較嚴重。

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