小兒萊施-尼漢症候群

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萊施-尼漢症候群(Lesch-Nyhan syndrome)又稱自毀容貌症候群.本病的臨床特點是男孩發病、智力低下、舞蹈狀手足徐動、腦性癱瘓、強迫性自殘、攻擊性行為和高尿酸血症等。該病常見小兒時期發生的由於尿酸代謝異常所致的嘌呤代謝異常(metabolic abnormality of purine)症状。1964年Lesch與Nyhan首次報導並描述本病。

目錄

小兒萊施-尼漢症候群的病因

【發病原因】
  萊施-尼漢症候群屬於伴性隱性遺傳的先天性代謝病,遺傳學特徵為X性連鎖隱性遺傳,母親為基因攜帶者,只有男孩發病。Seegmiller於1965年證實本症候群由次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase , HGPRT或HPRT) 缺陷,導致嘌呤代謝異常尿酸蓄積,多見嘌呤代謝異常症状
  【發病機制】
  本病確切發病機制尚未明確。 本病的基本生化異常是次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶的缺陷。HPRT基因定位於Xq26~q27.2,包括9個外顯子和8個內含子,共計57kb。HGPRT 是嘌呤補救途徑的重要環節,它將次黃嘌呤和黃嘌呤轉化為核苷酸次黃嘌呤核苷酸(IMP)和鳥嘌呤核苷酸(GMP)。本病的致病基因突變點突變或缺失,有多種突變類型。正常時HPRT存在於人體各種組織中,在腦的基底節內活性較高。本酶的功能是使磷酸核糖基轉移到次黃嘌呤和鳥嘌呤,分別形成次黃嘌呤苷酸(inosinic acid,IMP)和鳥苷酸(guanylic acid,GMP)。IMP和GMP對於嘌呤的合成有反饋抑制作用。患病者由於HPRT缺陷,IMP和GMP合成減少,對嘌呤合成的抑制作用降低,嘌呤合成增多,致使其終末產物尿酸大量蓄積體內,出現高尿酸血症。HPRT的部分缺陷表現為痛風,完全缺失則表現為Lesch-Nyhan症候群。患者中樞神經系統多巴胺能神經元幾乎完全喪失,推測D1-多巴胺拮抗因子可能與本病的神經系統表現,尤其是自殘行為有關。

小兒萊施-尼漢症候群的症状

臨床診斷
本病特徵為男孩發病,有智力低下、舞蹈狀手足徐動、強迫性自殘、腦性癱瘓、攻擊性行為和高尿酸血症。常見小兒時期發生的由於尿酸代謝異常所致的嘌呤代謝異常症状
  1.中樞神經系統障礙:生後3~4個月開始出現神經系統症状,如手、足、面部的不自主運動。運動發育遲延或倒退,8個月~1歲表現錐體外系受累,肌張力異常(增強、亢進或肌張力不全),初期肌張力低下呈舞蹈、手足徐動,運動障礙甚至不能獨坐,不能站立,可致步行困難。激動時可誘發突然角弓反張體位。深反射增強,重者軀幹、頸部伸肌痙攣、角弓反張,下肢呈剪刀步態,有的有巴氏征,踝陣攣陽性。部分病兒眼球震顫,視-運動調節障礙。隨年齡增長,肌肉痙攣和不隨意運動可稍有好轉而呈半隨意性。患兒激動不安,1~2歲逐漸開始出現頑固性自我殘傷行為咬傷自己的手指、舌、口唇,使之破裂斷殘,由於疼痛而大聲喊叫。自殘是一種強迫行為,有的猛撞自己頭部,有時主動傷害他人。語言發育延遲,當會講話時也能發出攻擊性語言,自發性暴怒發作、罵人,約50%的病兒有癲癇發作。多有智力低下,但不似運動障礙那樣嚴重,患兒有的尚能理解語言,但沒有一例能夠走路者。少數患兒智力近正常,但有嚴重攻擊性行為。EEG多為正常,CTMRI或為正常或有腦萎縮
  2.嘌呤代謝異常:
A)痛風:晚期有痛風性關節炎痛風結節巨細胞性貧血等。多發生於高尿酸血症10~20年後。嘌呤代謝紊亂所致的一種疾病,是細小針尖狀的尿酸鹽的慢性沉積,其臨床表現為高尿酸鹽結晶而引起的痛風性關節炎和關節畸形,周身局部出現紅、腫、熱、痛的症状。HGPRT完全缺失者,痛風發病早,進展迅速,兒童期並發痛風可能發展為嚴重的殘疾。各關節均可受累,可為多發性或單發性痛風性關節炎,最常見足痛風。X線照相可發現骨質有改變。
B)高尿酸血症:在正常情況下,體內產生的尿酸2/3由腎臟排出,1/3由大腸排出。體內的尿酸是在不斷地生成和排泄,因此它在血液中維持一定的濃度。由於嘌呤代謝異常,使尿酸的全成增加或排出減少,均可引起高尿酸血症。病情發展過程是:患兒初生時正常,開始發育正常,但可能在尿布上有橘黃色沙粒狀的尿酸結晶,或有血尿尿路感染、尿結石等。兒童患者血尿酸濃度正常,而尿中排尿酸較高。腎小管功能缺陷時腎濃縮功能不全,有多尿症,腎小球受累可致腎功能衰竭。尿酸腎病如不經治療,多在10歲以前因腎功不全而死亡。嬰兒患病易導致腎衰,本病徵多死於青春期以前。
3.其他:經常嘔吐咽下困難體重減輕骨齡低,常死於營養障礙粒細胞趨化性減低,故有些患兒易有細菌感染
實驗室診斷
  1.紅細胞溶血產物HGPRT活性減低,HGPRT剩餘活性低於1%(0.1%~1%)。
  2.尿液檢查:尿中尿酸增高,尿酸/肌酐比值>1。可檢出高尿酸血症,通常>599μmol/L(10mg/dl),兒童患者可能正常。
  3.腦脊液及尿中次黃嘌呤增加。
  4.產前診斷 發現雜合子,於妊娠20周以前做羊水穿刺羊水細胞培養,測定羊水細胞HGPRT活性缺失者,應早期中止妊娠。
  臨床懷疑LNS時,應先排除先天性痛覺缺失者。此外部分HGPRT、活性缺陷的原發性痛風患者,神經系統症状不典型,紅細胞與成纖維細胞溶解產物HGPRT、活性可達30%。

小兒萊施-尼漢症候群的診斷

小兒萊施-尼漢症候群的檢查化驗

1.血液檢查:紅細胞溶血產物HGPRT活性減低,HGPRT剩餘活性低於1%(0.1%~1%)。血清尿酸增高,常為357~595μmol/L(6~10mg/dl)。
  2.尿液檢查:尿中尿酸增高,尿酸/肌酐比值>1(正常時<1),>25mg/(kg.d)。可檢出高尿酸血症,通常>599μmol/L(10mg/dl),兒童患者可能正常。
3.酶活性檢測:確診要靠酶活性測定,患兒紅細胞或皮膚成纖維細胞中HPRT、活性減低或消失。腺嘌呤磷酸核糖轉移酶的活性為正常或增高。雜合子的檢出和產前診斷都已可能。近來有人用大量毛髮濾泡檢測其酶活性以查出雜合子。
  4.腦部檢查:腦脊液及尿中次黃嘌呤增加。腦電圖檢查有異常腦波。CTMRI檢查可正常或有腦萎縮
  5.其他檢查:EEG檢查多為正常。泌尿系造影檢查:可見結石
  6.產前診斷: 發現雜合子,於妊娠20周以前做羊水穿刺羊水細胞培養,測定羊水細胞HGPRT活性缺失者,應早期中止妊娠。HPRT基因已經克隆,用限制性內切酶片段長度多態性(RFLPs)或特異性探針可檢出HPRT的突變基因
  臨床懷疑LNS時,應先排除先天性痛覺缺失者。此外部分HGPRT、活性缺陷的原發性痛風患者,神經系統症状不典型,紅細胞與成纖維細胞的溶解產物HGPRT、活性可達30%。

小兒萊施-尼漢症候群的鑒別診斷

發生於兒童期的高尿酸血症幾乎均繼發於其他疾病,如Ⅰ型糖原代謝病(酶缺乏所引起的先天性糖原代謝紊亂性疾病,具有遺傳性。由於缺乏糖原分解酶以致組織中的糖原累積而造成)、骨髓增生性疾病(某一系或多系骨髓細胞不斷地異常增殖所引起的一組疾病統稱。臨床症状除出現高尿酸血症,還見有一種或多種血細胞質和量的異常,脾腫大出血傾向以及血栓形成)、藥物如水楊酸鹽、Down症候群等,應注意鑒別。

小兒萊施-尼漢症候群的併發症

1.痛風性關節炎:嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少致使尿酸沉積在關節囊滑膜囊軟骨骨質而引起的關節周圍軟組織出現明顯紅腫熱痛,局部不能忍受被單覆蓋或周圍震動,午夜足部尤其是踝部與足部關節痛如刀割或咬噬樣的慢性關節炎
2.尿路感染尿道膀胱、腎部等發生繼發性感染。導致 尿頻尿急尿痛等。
  除以上並發性疾病,還有:血尿、尿結石,運動發育倒退,步行困難,激動時可誘發突然角弓反張體位,驚厥發作。晚期有痛風結節巨細胞性貧血等,可因腎功不全而死亡。

小兒萊施-尼漢症候群的預防和治療方法

【治療】
  1.一般治療:
A)飲食控制:應避免攝入嘌呤含量高的食物,如甜麵食。保證營養。
B)支持治療:通常用含鹽平衡液使病人尿量充足。如多枸櫞酸鹽通常較碳酸氫鹽有效。並維持其尿液pH接近中性(7.0)。加強護理,防止自殘,進行必要的約束。
  2.藥物:給予能增加腎臟清除尿酸的藥物。
  (1)丙磺舒:如丙磺舒(probenecid)能有效地增加尿酸清除,可用於治療腎功能正常的高尿酸血症病人。  (2)別嘌醇(allopurinol):治療尿酸過高可用別嘌醇(allopurinol),使血清尿酸維持在179μmol/L(3mg/dl)以下。開始劑量為2.5mg/(kg.d),再根據尿酸水平調整劑量,年長患兒可用到200~400mg/d,分~3次口服。從小量開始,2~4周後增加用量,有脫水者服碳酸氫鈉枸櫞酸鈉(檸檬酸鈉)。多數研究者提出別嘌醇能抑制次黃嘌呤氧化酶、減少尿酸的合成,防止尿酸結石沉積於骨、關節、腎臟等組織,改善或恢復腎功能,但對神經系統症状無效。有人試用腺嘌呤葉酸、或腺嘌呤與葉酸聯合應用,以及谷氨酸,鎂等治療LNS神經系統症状,亦均無效。
  (3)秋水仙素痛風性關節炎急性發作或病情嚴重者可服本藥。
  3.其他療法:如酶代替療法和基因療法。但目前仍在研究階段,未取得有效成果。
  【預後】
  本病易發生意外性傷害而危及自身生命,不經治療預後不好,導致生長發育障礙和早期死亡。根治方法尚在研究中。

小兒萊施-尼漢症候群的護理

目前可用限制性內切酶片段長度多態性(RFLPs)或特異性探針檢出HPRT的突變基因;用大量毛髮濾泡檢測其酶活性以查出雜合子;用羊水細胞胎盤絨毛,檢出患病的男性胎兒
上述雜合子的檢出和產前診斷都已可能,為本病的有效預防提供了可靠方法,確診的患病男性胎兒可做選擇性流產

參看

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