唑來膦酸
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【化學名】1-羥基-2-(咪唑-1-yl)-亞乙基-1,1-二磷酸一水化物，
【英文名】zoledronic acid；[1-Hydroxy-(1H-imidazol-1-yl)-phosphonoethyl] phosphonic acid monohydrate
【CAS號】118072-93-8
【分子量】290.11。
【分子式】C5H10N2O7P2.H2O，
【結構式】
本品為白色凍乾粉。
目錄 |
藥理作用
【藥理作用】唑來膦酸是一種特異性地作用於骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收。二磷酸化合物對骨組織選擇性作用依賴於其對礦化骨的高親和性。作用的分子機理還不清楚。長期動物研究表明，唑來膦酸可抑制骨吸收，但對骨的形成、骨的礦化及力學特性沒有不良影響。
臨床研究
【臨床研究】與帕米磷酸的臨床研究表明，對於腫瘤引起的高鈣血症，唑來膦酸能降低血清鈣和尿液中的鈣排泄量。唑來膦酸4 mg組給藥10天後的完全緩解率是88.4%，唑來膦酸8mg組為86.7%，帕米磷酸組為69.7%。唑來膦酸兩個劑量組的療效有顯著差異，但是，唑來膦酸組和帕米磷酸鈉組之間有顯著性的統計學差異。唑來膦酸8 mg組中低血鈣症的發生頻率較高。單劑使用本品，有一半的病例在給藥後4天內升高的血鈣濃度降低至正常值範圍之內。唑來膦酸組的高鈣血症複發的中位時間是 30-40天，而帕米磷酸組為20-22天。血鈣重又升高的患者（ 2.9 mmol/L）再次治療的緩解率(完全緩解率)為52%，只對8 mg本品劑量組進行了該項指標的研究。
由於沒有數據可與4 mg劑量組進行比較，所以8 mg劑量的緩解率是否更好尚不清楚。
藥代動力學
【藥代動力學】分布 ：在初始24小時內，給藥量的44±18%排泄到尿中，其餘的主要滯留在骨組織中。
唑來膦酸與血細胞沒有親和性，與血漿蛋白的結合性也較低（大約為22%），而且不依賴於唑來膦酸的濃度
將注射時間從5分鐘增加到15分鐘，在注射結束時，唑來膦酸濃度降低了30%，但對AUC沒有影響。
與其它二磷酸化合物相比，患者間唑來膦酸的藥代動力學參數變化較大。
代謝
【代 謝 】唑來膦酸在體外不抑制人P450酶，不發生代謝。通過腎臟排泄。緩慢地從骨組織中釋放進入全身循環，通過腎清除，半衰期（t?γ）至少為167小時。全身的清除率是5.6±2.5升/小時，不依賴於劑量，也不受性別、年齡、人種和體重的影響。
消除
【消 除】靜脈給藥的唑來膦酸通過兩個階段消除 ：以0.23小時（tβ）的半衰期從全身循環中快速二相消除 ；1.75小時（tα），然後是一個長期消除階段。
特殊臨床狀態下的藥代動力學 ：高鈣血症患者 - 沒有關於唑來膦酸對高鈣血症患者的藥代動力學的研究數據。
肝功能不全患者 - 沒有關於唑來膦酸對肝功能不全患者的藥物動力學的數據。唑來膦酸在體外不抑制人P450酶且不被代謝。動物實驗研究發現，糞便中含有小於給藥量3%的殘留物。這表明肝臟在唑來膦酸的藥代動力學中不起作用。
【腎功能不全患者 - 沒有關於嚴重的腎功能不全患者的試驗資料。
用法用量
【用法用量】成人和老年人 對於HCM患者（白蛋白修正的血清鈣≥ (greater than or equal to) 3.0 mmol/L或12 mg/dl），推薦劑量為4 mg，用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液100 mL稀釋，進行不少於15分鐘靜脈輸注。
白蛋白修正的血清鈣（ mg/dL）=患者血鈣（ mg/dL）+0.8×[中位血清白蛋白（g/L）-患者血清白蛋白（g/L）]。給藥前必須測試患者的水化狀態，治療中尿排量應維持2 L/天，應根據患者的臨床狀態進行給藥。由於該藥對腎功能損害可能導致腎衰的危險性，一次給藥劑量不得超過4 mg。
再次治療 血鈣濃度重又升高而需再次治療的病例是有限的（只出現在8mg劑量組中）。再次治療必須與前一次至少相隔7-10天。同時，治療前應檢測患者的血清肌酐水平。
腎功能不全患者 到目前為止的研究表明，對於輕度、中度腎功能損傷的患者無需調整劑量和給藥時間（血清肌酐
肝功能不全者 由於臨床上嚴重肝功能不全患者的病例數有限，因此，對於此類患者沒有特別的建議。
不良反應
【不良反應】本品的不良反應與其它雙磷酸鹽報告的不良反應相似，約在1/3患者中出現。最常出現的不良反應是流感樣症状（約9%），包括骨痛（9.1%）、發熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰（2.8%）以及關節痛和肌痛（約3%）。目前尚沒有這些不良反應可逆性的信息。
腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無症状的血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會出現無症状的低鈣血症。
在臨床研究中出現了下列不良反應，主要是在長期給予唑來膦酸後發生的。根據發生頻率列出不良反應，最常見的在先，採用下列發生率評估 ：很常見 ： 10%，常見 ： 1%- 0.1%- 0.01%-
【血液和淋巴系統】常見貧血，少見血小板減少，白細胞減少症，罕見全血細胞減少。
【神經系統】常見頭痛，少見頭暈、感覺錯亂、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫。
【眼 部】常見結膜炎，少見視覺模糊，罕見葡萄膜炎，鞏膜外層炎。
【胃腸道】常見噁心、嘔吐、食慾減退，少見腹瀉、便秘、腹痛、消化不良、胃炎、口乾。
【皮膚和皮下組織】少見瘙癢症、皮疹（包括紅斑狀和斑點皮疹）、出汗增加。
骨骼 肌、結締組織和骨 ：常見骨痛、肌痛、關節痛，肌肉痙攣。
【心血管系統】罕見心動過緩。
【腎和泌尿系統 】常見腎功能損害，少見急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿。
【全身和給藥部位】常見發燒、流感樣症状（包括疲勞、寒戰、不適感和面部潮紅），少見衰弱、外周水腫、注射部位反應（包括疼痛、刺激、紅腫、硬化），胸痛、體重增加。
實驗室檢查異常
【實驗室檢查異常】很常見低磷血症，常見血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血症，少見低鎂血症，罕見高鉀血症、低鉀血症、高鈉血症。
上市後：有很少病例報告：應用雙膦酸鹽治療的患者發生骨壞死（主要是頜骨壞死），這些病例主要發生在拔牙或其他口腔外科治療後。頜骨壞死的發生有多種危險因素存在，包括癌症疾病本身、合併治療（如化療、放射治療和皮質激素）與併發症（如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病）。儘管原因還不能肯定，治療過程中應盡量避免口腔外科治療。
【禁忌症】對唑來膦酸、其它二磷酸鹽或本品任何成份過敏者禁用。
注意事項
【注意事項】應用本品治療初期，應仔細監測血清肌酐、血清鈣、磷酸鹽和鎂的含量。
二磷酸鹽類藥物與腎功能紊亂相關。由於血清肌酐水平能夠上升，同時缺少嚴重腎損傷的資料（血清肌酐 400 umol/L或4.5 mg/dl），建議此類患者不使用本品，除非利大於弊。
需要再次使用本品的患者，治療前應檢查血清肌酐水平。應對腎功能明顯惡化的患者進行正確的評估，判斷一下益處是否大於風險。
由於嚴重肝功能不全的患者的臨床數據有限，因此，沒有對此類患者有特別的建議。
對於同時使用二磷酸鹽和氨基苷藥物的患者應嚴密監視血鈣濃度，因為這兩類藥物對血鈣的降低將產生疊加作用，可導致長期低血鈣。
【懷 孕】在動物生殖研究的大鼠中，觀察到致畸作用。兔子實驗中沒有致畸毒性或胚胎毒性，但觀察到母體毒性。由於沒有對人類懷孕和哺乳期應用本品的經驗，所以，懷孕期不應使用本品，除非對母親的益處大於對胎兒的風險。
【哺 乳】二磷酸鹽類化合物不僅很難從消化道中吸收，而且它在牛奶中以二磷酸鹽-鈣複合物的形式存在，幾乎不被人體吸收。由於沒有相關經驗，哺乳期婦女應慎用本品。
【兒童用藥】尚不清楚。
【藥物相互作用】 臨床研究表明，本品與常用的抑制細胞生長藥物（如利尿藥、抗生素和止痛藥等）同時用藥時未發現明顯的相互作用。
沒有進行過正式的臨床相互作用的研究。由於二磷酸鹽類藥物與氨基苷同時使用能夠產生降低血鈣的疊加作用，從而導致長期低血鈣。因而建議
使用時需格外小心。另外，在治療過程中也應注意低血鎂的發生。
本品不得與含鈣溶液配伍使用，應與其它藥品分開進行單次靜脈輸注。
【藥物過量】應用本品時沒有發生過急性中毒事件。當劑量高於推薦劑量時，可出現明顯低鈣血症、低磷酸血症和低鎂血症，應對患者仔細監測並採取對應措施。如臨床上出現給嚴重的低血鈣症状，輸注葡萄糖酸鈣可逆轉。
用藥須知
【用藥須知】唑來膦酸4 mg粉劑和所需溶劑製備成的輸注用溶液僅限於靜脈給藥。首先用安瓿瓶中的5 mL無菌注射用水將凍乾粉溶解，抽取前溶解必須完全。形成的溶液應進一步用100 mL的無鈣輸注溶液（0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液）稀釋。如果先前保存於冰箱內，那麼，使用前應使溶液恢復到室溫
配製好的溶液的有效期 ：室溫下，配製好的溶液的物理和化學性質在24小時內穩定。凍乾粉經無菌溶解和稀釋後，應立即使用。從溶解、稀釋、在2-8°C冰箱內存儲至最後使用的全過程不應超過24小時。
【劑型/包裝】注射劑4mgx1瓶，30°C以下保存。
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