先天性代謝缺陷
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先天性代謝缺陷（inborn errors of metabo－lism）又稱為遺傳性酶病，主要指代謝過程中酶缺陷所導致的疾病，是由於編碼酶蛋白的結構基因發生突變而帶來酶蛋白的結構異常；或者由於基因的調控系統異常而帶來酶蛋白的量的變化，從而引起的先天性代謝紊亂。遺傳方式一般都屬常染色體隱性。在病毒和噬菌體以外的任何生物中都可以發生先天性代謝缺陷。各類營養缺陷型便是由於在胺基酸、核苷酸或維生素等的代謝過程中出現的先天性代謝缺陷的結果。營養缺陷型是遺傳學研究，特別是微生物遺傳學研究的重要工具。
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簡史
英國醫學家 A.E.加羅德在1902～1908年對尿黑酸尿症、胱氨酸尿症、白化症和戊糖尿症的患者進行了詳細的研究，指出這些疾病都是由於某一代謝途徑中的某一酶促反應發生遺傳性障礙所造成，從而提出了先天性代謝缺陷概念。加羅德的假設在半個世紀以後才被證實。
1952年國學者G.T.科里發現糖原累積病I型是由於患者肝臟內缺乏葡萄糖-6-磷酸酶而引起的。
1955年日本學者九木田等證實了白化症患者毛囊基質內的黑色素細胞缺乏酪氨酸酶。
1958年法國學者B.N.拉迪等證實了尿黑酸尿症患者肝臟內缺乏尿黑酸氧化酶。
1970年Y.M.王等證實了戊糖尿症患者的紅細胞內缺乏木糖醇脫氫酶。上述疾病都是中間代謝發生障礙的結果。
機理
酶蛋白都由基因編碼。如果編碼某一種酶蛋白的基因發生的突變使所編碼的蛋白質的活性中心發生了改變，那麼這一種酶的活性往往降低甚至完全喪失，相應的生化反應也就不能順利地進行，由此可以造成這一反應的底物或前體的積貯或者造成正常產物的不足或異常產物的出現。如果前體是有毒害的或正常產物是必需的，就會帶來先天性代謝異常疾病。
苯丙氨酸經苯丙氨酸羥化酶的催化成為酪氨酸（反應1）。如果編碼這一酶的基因發生突變而使這一反應不能順利進行，那麼體內苯丙氨酸積貯，尿中出現苯丙氨酸的氧化產物苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸和鄰-羥苯丙酮酸等異常產物，從而導致苯丙酮尿症；患者腦發育受損害，多數智力低下。由於正常產物酪氨酸又是黑色素的前體，所以酪氨酸的不足使患者毛髮和膚色都較淺。
酪氨酸一方面經過許多生化反應而生成黑色素(反應2)，另一方面經過兩個生化反應而成為尿黑酸(反應3)，後者又進一步分解成為延胡索酸和乙醯乙酸或轉變成為一種褐黃色物質(反應4)。如果基因突變使酪氨酸轉氨酶失活，那麼反應2便不能順利進行，於是發生高酪氨酸血症（或稱酪氨酸血症Ⅱ），患者血液中酪氨酸增多，智能低下。如果對-羥基苯丙酮酸氧化酶失活則反應3不能順利進行，出現遺傳性酪氨酸血症（或稱酪氨酸血症Ⅰ），患者肝臟腫大，腎功能受損。如果尿黑酸氧化酶失活則反應4不能順利進行，發生尿黑酸尿症，患者的尿液在接觸空氣後變為黑色，老年時容易由於褐黃色物質在軟骨組織中的沉積而引起關節炎。如果酪氨酸酶失活則反應5不能順利進行，黑色素不能形成，於是導致白化症。
類型
目前已知先天性代謝缺陷所帶來的疾病有1000餘種，從不同的角度可以區分為多種類型：
①根據代謝物的生化性質，可以分為碳水化合物、胺基酸、脂類（包括鞘磷脂、糖鞘脂、糖腦苷脂、神經節苷脂、粘脂）、粘多糖、類固醇激素、核酸（包括嘌吟和嘧啶）、金屬離子、維生素等代謝缺陷。
②根據疾病的發病機理，可以分為主動轉運障礙（例如腎性糖尿病、尿崩症所造成的缺陷）、代謝物累積或積聚過多（例如糖原累積病、粘多糖病所造成的缺陷）、中間代謝障礙（例如尿素循環障礙、葉淋病）以及合成障礙（例如高脂蛋白血症、腎上腺皮質類固醇合成障礙所造成的缺陷）。
③根據遺傳方式，可以分為單基因和多基因兩大類。單基因又可分為常染色體隱性、常染色體顯性、X連鎖隱性和X連鎖顯性等類別。
先天性代謝缺陷在臨床上可以是無症状的，例如戊糖尿症；可以是在一定外界因素誘發下才出現症状的，例如葡萄糖-6-磷酸脫氨酶（G6PD）缺陷（見藥物遺傳學）；也可以是不經誘發便呈現持續症状的，其中輕度的可以長期存活，甚至達正常存活年齡，嚴重的往往導致死亡，例如脂類累積病的患兒一般都在嬰兒期死亡。
預防
從遺傳方面減少群體中先天性代謝缺陷發病率的措施主要是：
①避免近親結婚。
②遺傳諮詢。根據家系中病員的分布，疾病的遺傳方式，可推算生出有病兒童的幾率，就可決定應否生育或繼續妊娠等。
③雜合體檢出隱性遺傳的雜合體外表正常，然而相應的酶的活性常界於正常人與隱性純合體患者之間。因此可通過酶活性的測定檢出雜合體，但如果測定的結果與正常值重疊，就須用其他方法，例如採用苯丙氨酸耐量試驗可以檢出苯丙酮尿症雜合體。在高發地區的群體中檢出雜合體可以有效地預防先天性代謝缺陷病的發生。
④產前診斷。某些先天性代謝缺陷可以通過測定培養的羊水中胎兒脫屑細胞的酶活性而檢出。到1979年為止，已經有75種先天性代謝缺陷可用此法檢出。某些代謝缺陷例如杜氏肌營養不良或稱假肥大性營養不良可以通過胎兒內窺鏡抽取胎兒血標本檢出。自80年代起已應用重組DNA技術產前診斷先天性代謝缺陷，從而進入基因診斷水平。這對於指導人工流產有很大的幫助，特別是對於已生育過先天性代謝缺陷患兒的孕婦更有意義。
治療
先天性代謝缺陷的治療主要採用酶療法。70年代以來用在體內能降解的尼龍薄膜包裝酶製成微囊（人工細胞），把這種人工細胞定期給患者輸入是治療酶缺陷很有前途的方法。補充缺乏的代謝（產）物，避免接觸誘發物質，誘導代謝以減少體內積貯的物質，使用抑制劑，使用輔酶，限制攝入缺陷酶的底物以及補充缺乏的物質等都是臨床上常用的療法。
檢測
新生兒遺傳代謝病檢查是一種簡易、快速和廉價的血斑試驗。通過這種篩查可以及早發現孩子是否患有先天性遺傳病，並進行及時的治療，使其健康成長。
遺傳代謝病近年逐漸成為導致新生兒死亡和殘疾的主要原因，尤其是在實行計劃生育的今天，更應努力降低此類疾病的危害。代表著世界臨床檢驗技術發展最高水平的液相串聯質譜判讀（LC-MS/MS）技術可以做到用一滴血樣，在幾分鐘內一次分析近百種代謝物，檢測35種遺傳代謝病，可以說是目前世界上最先進、最省錢、最高效的篩查方法。世界已開發國家都普遍採用這一技術進行新生兒的篩查。我國已引入這一專利技術，並有經美國疾病控制中心（CDC）認證的協和檢驗醫學研發中心在全國範圍內提供服務。因此，中國已經從技術上具備從目前的第一代新生兒篩查發展到第二代的35種遺傳代謝病檢測，達到已開發國家水平。
目前，在我國每年2000多萬的出生人口中，約有40萬到50萬的兒童患有遺傳代謝病。它給患兒家庭和社會帶來了巨大的危害。
對遺傳代謝病的患者而言，愈早發現，愈早治療，對患兒愈好。衛生部基層衛生與婦幼保健司原司長李長明教授認為，新生兒疾病篩查是提高出生人口素質、減少出生缺陷的第三級預防措施，是嬰兒邁入健康人生的第一道「安檢」。國家《母嬰保健法》及其實施辦法已明確規定醫療保健機構應逐步開展新生兒疾病篩查，並將其列入母嬰保健技術服務項目。李教授強調：「遺傳代謝病是新生兒疾病篩查中重點篩查的一大類疾病，進行更多病種、更高覆蓋率的篩查對降低出生缺陷、提高人口素質意義重大。」
據了解，1981年，上海市在我國首先開始了在新生兒中篩查苯丙酮尿症、先天性甲狀腺功能低下和半乳糖血症。1989年起，北京、上海、廣州、天津等省市逐步開展了苯丙酮尿症和先天性甲狀腺功能低下常規篩查。1994年，國家頒布了《母嬰保健法》，以法律形式確定了新生兒作篩查在疾病預防中的地位。但從總體來說，我國的新生兒疾病篩查工作還比較落後，全國每年出生2100萬活產兒，僅有50多萬接受這一篩查，覆蓋率不到3%。此外，篩查病種也少，遺傳代謝病一般只查兩項。很多患兒因未能及時診斷和治療，造成嚴重的智力殘疾，嚴重影響了出生人口素質的提高。
新技術，可有效控制
在新生兒的疾病篩查方面，已開發國家已走在我們前頭。據中國醫學科學院、中國協和醫科大學檢驗醫學研發中心教授何健介紹，目前國際上對新生兒疾病的篩查主要採用「液相串聯質譜判讀技術」（參考網站http://www.xiehe.ac.cn），一般在新生兒出生24小時後即由專業護士采新生兒的足跟血一二滴，幾分鐘後便可檢測30餘種遺傳代謝病。
有關資料顯示，美國2007年已有88%的地區採用液相串聯質譜判讀技術進行新生兒篩查；德國 1991年至2001年間採用液相串聯質譜技術對出生人口的98%進行了篩查；澳大利亞自2004年起實現了全部採用液相串聯質譜判讀技術進行新生兒遺傳代謝病的篩查；日本、韓國的新生兒篩查已經由家長自願篩查變為依照國家立法必須進行的項目。「我國採用液相串聯質譜判讀技術進行新生兒篩查剛剛開始，任重道遠！」何健說。
今年7月12日，由中國優生科學協會、中國醫學科學院、中國協和醫科大學檢驗醫學研發中心共同發起的「生命綠洲行動」——遺傳代謝病檢測全國普及活動的啟動儀式在北京舉行。中國優生科學協會秘書長夏雪紅教授表示，此次活動的宗旨就是為提高出生人口素質，減少出生缺陷，推動母嬰保健和優生優育科學事業的發展。活動彙集了全國在優生優育、遺傳代謝病診治方面的著名專家，成立了以衛生部老一輩領導錢信忠、林佳楣為名譽主任的全國指導委員會。「生命綠洲行動」將利用大約3年的時間，通過舉辦論壇、專業培訓、科普大課堂等形式在全國廣泛宣傳新生兒篩查理念，普及遺傳代謝病檢測及診療知識，推廣新一代遺傳代謝病檢測技術，樹立「人生第一次體檢」的觀念，增強育齡家庭的疾病預防意識。
「遺傳代謝病是可治療、可控制的。」「生命綠洲行動」全國指導委員會副主任、遺傳代謝診療專家楊艷玲研究員說，篩查出現陽性結果的兒童需要進一步確診，遺傳代謝病代謝異常的確診主要依靠代謝物的測定和酶活性測定。總的治療原則是減少代謝缺陷造成的毒性物質蓄積、補充正常需要物質、酶或進行基因醫療。大多數遺傳代謝病以飲食治療為主，部分疾患可通過維生素、輔酶等進行治療。通過對症治療許多疾患可以得到有效控制，可以正常生活、學習和工作。
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