藥物遺傳學

跳轉到: 導航, 搜索
人體中異煙肼乙醯


目錄

概述

藥物遺傳學(pharmacogenetics)是藥理學與遺傳學相結合的邊緣學科,研究遺傳因素藥物代謝的影響,特別是由於遺傳因素引起的異常藥物反應。藥物遺傳學的研究豐富了人類遺傳學的內容,對臨床醫學有重要意義。  

簡史

人們很早就發現有些人對某些藥物(如抗瘧藥等)異常敏感,服用常規劑量便出現異常藥物反應(如發生皮疹溶血等)。

1957年A.G.莫圖爾斯基首先指出某些異常的藥物反應與遺傳缺陷有關。

1959年T.福格爾正式提出藥物遺傳學這一名稱。

1962年W.卡洛發表了與藥物遺傳學有關的著作。

1973年世界衛生組織發表了關於藥物遺傳學的技術報告,綜述了藥物遺傳學的基本內容。  

研究內容

藥物遺傳學的主要研究內容是異常藥物反應的遺傳基礎。單基因遺傳在引起藥物反應個體差異的多種因素(包括生理狀態、性別、年齡、遺傳、環境因素等)中,遺傳因素起主要作用。遺傳因素引起的異常藥物反應實質上就是遺傳缺陷對藥物在機體內代謝過程或對藥物效應的影響。許多異常藥物反應是某一種酶的缺陷的結果,為單基因所控制,按孟德爾定律,遺傳受環境因素的影響較少。例如抗結核藥異煙肼在體內必須先在N- 乙醯基轉移酶的作用下經乙醯化而失去活性後才經腎臟排泄(見圖)。

人類群體中的不同個體可區分為失活快型與失活慢型兩種類型。失活快型的肝細胞內有N- 乙醯基轉移酶,能將異煙肼迅速乙醯化並排出體外,異煙肼半衰期短,約45~110分鐘。失活慢型的肝細胞內缺乏N- 乙醯基轉移酶,口服異煙肼後血液中保持藥物的時間較長,異煙肼半衰期可長達4.5小時。失活慢型反覆給予異煙肼後容易引起蓄積中毒,發生周圍神經炎。失活快慢之間的差異和腸的吸收、蛋白質結合、腎小球的清除及腎小管重吸收無關,而和肝細胞內的N- 乙醯基轉移酶的含量有關,這一藥物反應為單基因控制。系譜調查結果證明異煙肼失活緩慢屬於常染色體隱性遺傳,白種人與黑種人中約60%屬於此型,黃種人中只佔 10~20 %。台灣、香港地區居民以及新加坡的華裔中都佔22 % 左右。

另一種較為常見的單基因控制的遺傳性藥物異常反應是葡萄糖- 6- 磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏症。G6PD在紅細胞戊糖代謝途徑中有重要作用,它催化6- 磷酸葡萄糖的脫氫反應,氫經輔酶Ⅱ傳遞給谷胱甘肽(GSSG)使成為還原型谷胱甘肽(GSH),GSH有保護血紅蛋白兔受氧化的作用,同時對含—SH基的酶和紅細胞膜蛋白的—SH基也有保護作用。G6PD缺乏症患者的酶活性降低,GSH減少,服用伯氨喹啉等有氧化作用的藥物後,GSH進一步減少,從而導致血紅蛋白氧化變性形成亨氏小體,有亨氏小體的紅細胞膜脆性增加,通過脾竇狹窄通道時易破裂而溶血。

G6PD缺乏症存在多種變異型,目前已發現 190多種。系譜調查表明由G6PD缺乏引起的溶血性貧血屬於X連鎖不完全顯性遺傳。G6PD缺乏症的分布是世界性的,特別是非洲與美洲黑人和地中海沿岸國家的居民發生率較高。在中國華南、西南地區的發生率也較高,尤其是廣東省的一些漢族集居區常可高達8.6%。

多基因遺傳藥物被攝入體內後,經過吸收、運轉而到達作用部位。某些藥物在體內還必須和某些細胞受體發生相互作用才能在體內參與或干擾某些特定的代謝作用。所以一般藥物的代謝往往是受多基因控制的。

根據雙生兒法研究結果,多種受多基因遺傳控制的藥物半衰期的遺傳度相當高,例如保泰松乙醇血漿半衰期的遺傳度是0.99、安替比林是0.98、雙香豆素是0.97。包括保泰松、洋地黃毒苷地高辛利多卡因普魯卡因醯胺奎尼丁水楊酸鹽等在內的許多藥物的代謝都屬於多基因控制類型。  

應用

藥物使用應當因人而異。在同樣攝取標準劑量的藥物之後,有些人由於藥物代謝快,血漿中藥物濃度過低而療效不佳,大多數人藥物代謝正常,血漿中藥物達到有效濃度而有顯著藥效;也有些人由於藥物代謝慢,血漿中藥物濃度過高,有可能出現中毒症状。所以使用藥物時應根據患者的遺傳特點,建立藥物使用個體化原則,這樣可以提高藥效,減少或避免發生不良的藥物反應。

對於有藥物代謝遺傳缺陷家族史的人,在使用敏感藥物時應慎重從事,例如對有G6PD缺乏症家族史的人使用抗瘧藥、解熱止痛藥和磺胺類藥時應預先檢查其G6PD活性,以免引起溶血反應。對有因藥物而引起惡性高熱家族史的人,在使用麻醉劑前應檢測其血清磷酸肌酸激酶(CPK)的活性,避免發生麻醉意外。根據藥物遺傳的特點,還可以檢出臨床前型的病人。如在用地塞米松為就診者點眼時,如果發現眼壓升高,那就說明就診者可能是青光眼患者或青光眼的臨床前型。

藥物遺傳學的研究歷史不長,雖然對一些明顯的單基因遺傳的藥物遺傳性狀研究得比較多,但對於一些常用藥(如強心藥、解熱止痛藥等)的代謝特點還缺乏系統的藥物遺傳學研究。

參看

關於「藥物遺傳學」的留言: Feed-icon.png 訂閱討論RSS

目前暫無留言

添加留言

更多醫學百科條目

個人工具
名字空間
動作
導航
功能菜單
工具箱