健擇
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健擇為一種抗癌藥物。用於治療局限晚期或已轉移的非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤。
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健擇-藥品簡介
通用名稱：健擇
健擇
商品名稱：健擇
藥物別名：鹽酸吉西他濱
英文名稱：Gemzar
漢語拼音：jianze
藥物類別：抗代謝藥
成 份：鹽酸吉西他濱
化學名稱：2』-脫氧-2』，2』-鹽酸二氟脫氧胞苷（β-異構體）
適應症：非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤。
規 格：0.2g×1
註冊證號：H20050171
健擇-藥理作用
本品是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用於DNA合成期的腫瘤細胞，即S
期細胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進展；它對各種培養的人及鼠腫瘤有明顯的細胞毒活性，其抗癌活性與抗藥的方式有關，如每天給藥會導致動物死亡，而抗癌活性很少，當每3～4d給1次藥，
血液系統
在非致死量時，對鼠的多種腫瘤均有很好的抗癌活性。吉西他濱作為一種前藥在細胞內是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉化成下列代謝物：吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP為活性產物。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了DNA合成的修復所需的脫氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆轉了脫氧苷激酶正常的負反饋抑制，導致dFdCTP更多的積聚。同時dFdCDP抑制了dCTP誘導的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP競爭結合進入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點，並允許鳥苷與其配對,吉西他濱分子就被此鳥苷「掩蔽」使其免受核糖核酸外切酶的移除修復，然後DNA鏈合成停止，進而DNA斷裂、細胞死亡。
健擇-動力學
七個研究小組對353例病人（其中121例女性，232例男性，年齡為29至79歲，其中近45%的病人為非小細胞肺癌，35%為胰腺癌）進行了該藥的藥物動力學研究。按使用劑量500-2592mg/m2，輸注0
.4-1.2hr後得到以下藥物動力學參數。
非小細胞肺癌
血漿峰濃度（輸注結束5分鐘內）：3.2-45.5μg/mL。 中央室分布容積女性：12.4L/m2，性別對其影響不大。
蛋白結合率：可忽略。
總清除率：29.2L/hr/m2，與性別及年齡相關（個體差異為52.2%），女性的清除率較男性約低25%。儘管清除快，隨著年齡的增加，男性及女性病人的清除率均降低。使用推薦劑量1000mg/m2，30分輸注，清除率值較低的男、女性病人不必減少吉西他濱的的劑量。
尿藥排泄：以不到10%原型藥物的形式排泄。
腎清除率：2-7L/hr/m2。
半衰期：介於42到94分，與年齡和性別有關。吉西他濱的清除實際在輸注開始後的5-11hr內完成。每周用藥一次無蓄積。
代謝：吉西他濱被胞苷脫氨酶在肝臟、腎、血液和其他組織中快速代謝。吉西他濱在細胞內代謝產生吉西他濱單體及其二、三磷酸鹽（dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP），其dFdCDP、dFdCTP被認為是有活性的，這些細胞內代謝物在血漿、尿中未曾檢測出。主要代謝物dFdU無活性，在血漿和尿中均可檢測出。該代謝物dFdCTP可在外周血單核細胞中發現，下列數據與這些細胞有關。
終端消除半衰期：0.7-12小時。按35-350mg/m2/30分鐘給藥，dFdCTP在細胞內濃度的遞增與劑量線性相關，藥物的穩態濃度為0.4-5μg/mL。吉西他濱血藥濃度超過5μg/mL時，dFdCTP的濃度不再增加，表明已在細胞內飽和。按照1000mg/m2/30分鐘的劑量給藥，母體藥物的血藥濃度大大高於5μg/mL，輸注後可持續約30分鐘；輸注結束後一小時，其血藥濃度亦大大高於0.4μg/mL。
代謝物dFdU的血漿峰濃度（1000mg/m2，30分鐘輸注，結束後3-15分鐘時）：28-52μg/mL。
一周劑量谷濃度：0.07-1.12μg/mL，無明顯蓄積。三相藥時曲線，未端平均半衰期未65hr(33-84hr）。
dFdU在母體藥物中的組成：91-98%。
平均中央室分布容積：18L/m2（介於11-22L/m2）。
平均穩態分布容積(Vss)：150L/m2（介於96-228L/m2）。
組織分布：廣泛。
平均表觀清除率：2.5L/hr/m2（介於1-4L/hr/m2）。
尿排除：全部。
一周檢出量：92-98%，其中的99%為dFdU；劑量的1%為糞便排泄。
健擇-用法用量
成人
1000mg/m2，靜脈滴注30分鐘，每周一次，連續三周，隨後休息一周。每四周重複一次。依
據病人的毒性反應相應減少劑量。每次使用吉西他濱前，應對病人的血小板、白細胞、中性粒細胞數進行監測，必要時，應依據骨髓毒性的程度相應調整吉西他濱的劑量。中性粒細胞絕對數為500-1000mm3或血小板數為50,000-100,000mm3者用總劑量的75%；中性粒細胞＜500mm3或血小板＜50,000mm3者應停用本藥。
健擇-不良反應
胃腸道
由於吉西他濱具有骨髓抑制作用，因此應用吉西他濱後可出現貧血、白細胞降低和血小板減少。骨髓抑制常常為輕到中度，多為中性粒細胞減少。血小板減少也比較常見。
胃腸道
約2/3的病人發生肝臟轉氨酶的異常，但多為輕度、非進行性損害，無需停藥。腎功能受損的病人使用吉西他濱應特別警慎。據報導，約1/3的病人出現噁心和嘔吐反應，20%的病人需藥物治療，極少是劑量限制性毒性，並且很容易用抗嘔吐藥物控制。
腎臟
近一半的病人用藥後可出現輕度蛋白尿和血尿。但極少伴有臨床症状和血清肌酐與尿素氮的變化。然而，報告有部分病例出現不明原因的腎衰。因此，對於已有腎功能損害的病人，使用吉西他濱要特別謹慎。
過敏
約25%的病人可有皮疹，10%的病人可出現瘙癢。通常皮疹為輕度，非劑量限制性毒性，局部治療有效。極少報導有脫皮、水泡和潰瘍。滴注吉西他濱過程中，不到1%的病人可發生支氣管痙攣，痙
健擇
攣一般為輕度，且持續短暫，但可能需要胃腸道外的給藥治療。有報告約10%的病人在用藥後數小時內發生呼吸困難，這種呼吸困難常常持續短暫、症状輕、幾乎很少需要調整劑量，大多無需特殊治療，其發病機制不清，與吉西他濱的關係也不清楚。
其他
大約20%的病人有類似於流感的表現，大多症状較輕、短暫，且為非劑量限制性，僅1.5%的病人表現較重。發熱、頭痛、背痛、寒戰、肌痛、乏力和厭食是最常見的症状。咳嗽、鼻炎、不適、出汗和失眠也有發生。有些僅表現為發熱和乏力。此類症状的發病機制尚不清楚，有報告證實水楊酸類藥物可減輕症状。水腫/周圍性水腫的發生率約30%。部分病人可出現面部水腫。肺水腫的發生率約1%。水腫/周圍性水腫常常由輕到中度，幾乎不影響用藥劑量，部分病人伴有局部疼痛，停止用藥（吉西他濱）後常自行逆轉。引起這種毒性的機制尚不清楚，沒有任何證據表明與心臟、肝、腎功能受損有關。以下的不良反應亦常見報導，13%的病人脫髮（常為輕度），10%病人嗜睡，8%病人腹瀉，7%病人有口腔毒性（主要為潰瘍及紅斑），6%病人有便秘。曾有低血壓的病例報告。有的研究報告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常，但無明確的表明是吉西他濱引起的心臟毒性。
健擇-用藥禁忌
對本藥物過敏的病人禁用。
警告：已證明滴注藥物時間延長和增加用藥頻率可增大藥物的毒性。吉西他濱可抑制骨髓，表現為白細胞和血小板減少及貧血。然而，由於骨髓抑制時間短，通常並不影響以後的用藥劑量。曾報告極個別病人發生過敏反應。
健擇-注意事項
僅0.9%氯化鈉注射用水允許使用溶解本品的無菌粉末，尚未發現有配伍禁
忌，但配製時不提倡與其他藥物混合，根據溶解度，吉西他濱配製時最大濃度為40mg/mL，因此，在配製時，當濃度超過40mg/mL，則可能不能完全溶解，應避免。配製時，至少將5mL0.9%氯化鈉注射液注入該藥的200mg瓶中或將至少25mL0.9%氯化鈉注射液注
血小板
入該藥的1g瓶中，振搖使其溶解，給藥時所需藥量可用0.9%氯化鈉注射液作進一步稀釋，配製好的吉西他濱溶液應貯存在室溫(15-30℃)並在24hr內使用，未用完部份要丟棄。吉西他濱溶液不得冷藏，以防結晶析出，在用藥前，無論是液體狀態或原包裝時，原藥應目測觀察，尤其是物理狀態及色澤方面。使用吉西他濱的病人應定期檢查肝、腎功能，包括轉氨酶和血清肌酐。65歲以上的高齡患者也能很好耐受，儘管年齡對吉西他濱的清除率和半衰期有影響，但並沒有證據表明高齡患者需要調整劑量。對於肝功能失代償或腎功能損害的病人，應謹慎使用吉西他濱。未對嚴重肝、腎功能損害的病人進行過研究。未研究過兒童使用吉西他濱。吉西他濱可引起輕至中度的睏倦，病人在此期間必須禁止駕駛和操縱機器。一項治療非小細胞肺癌的試驗中，應用1000mg/m2吉西他濱的病人同時給予連續六周的胸部放射治療，結果出現了嚴重、甚至威脅生命的毒性反應，並發生食管炎和肺炎。尤其當接受大劑量放療時，上述反應更明顯。目前尚無將吉西他濱與治療劑量放射治療配合進行綜合治療的合適方案。骨髓功能受損的病人，用藥應謹慎。與其他的抗腫瘤藥物配伍進行聯合或序貫化療時，應考慮對骨髓抑制作用的蓄積。病人在每次接受吉西他濱治療前，都必須監測血小板、白細胞、中性粒細胞數。當證實有骨髓抑制時，應將化療延期或修改治療方案。化療藥物停止後，周圍血細胞數還會進一步下降。對妊娠和哺乳的影響吉西他濱對胎兒和嬰兒有潛在的危險，故孕婦及哺乳期的婦女應避免使用。
健擇-過量處理
對吉西他濱過量尚無解毒劑。曾有報告單次靜脈給藥劑量5.7g/m2，輸注時間在30分鐘以上，每兩周一次，所產生的毒性反應仍是臨床上可接受的。臨床一旦懷疑有過量情況，應對血液學指標進行適當的監測，必要時對病人進行支持治療。
健擇-臨床評價
非小細胞肺癌的罹患率約佔全部肺癌的75%～80%，採用本品單一藥物或合併其他藥物治療無法手術的非小細胞肺癌時，整體反應率為14%～58%，如果單獨使用本品，約18%～26%的患者會呈現客觀的療效反應，反應期為3.3～12.7月，存活期中數為6.2～12.3月；本品並用順鉑的療效更好，反應率為26%～54%，存活期中數為10.4～15.4月。某些研究治療1年後仍有35%～61%的患者存活，非小細胞肺癌的主要疾病症状如咳嗽、吐血、肋膜積
健擇
水，改善率為22%～89%。此外，由第一軍醫大學南方醫院、上海醫科大學腫瘤醫院、北京協和醫院等5家醫院組成的臨床研究協作組，對本品治療非小細胞肺癌的療效及毒性進行驗證，共入選69例非小細胞肺癌患者，分為本品單藥治療組（21例）與本品合併順鉑治療組（48例）。 研究結果表明：吉西他濱單藥治療組中19例能評價療效，6例獲PR（31.5%），總緩解率31.5%，中位存活期為4.4月。本組病例不良反應輕微，僅5%患者發生Ⅲ度的白細胞下降及噁心嘔吐。對照組中41例可評價療效，23例獲PR（56.1%），總緩解率56.1%，中位存活期8.8月，主要不良反應為骨髓抑制和噁心嘔吐，約1/3患者分別發生Ⅲ～Ⅳ度的噁心嘔吐和骨髓抑制。
據國外報導，除非小細胞肺癌之外，吉西他濱還對胰腺癌呈現客觀的療效。在一項與胰腺癌相關的研究中，以臨床效益反應作為主要的療效指標。當患者持續4周以上出現1種以上的臨床改善（疼痛程度降低一半以上、止痛劑使用減少一半以上、日常生活能力與體重增加）且其他項目都沒有再惡化時，即被認為具備臨床效益反應。該研究以吉西他濱（G組）或氟尿嘧啶（F組）做為第一線治療，兩組各63例。符合上述標準之臨床效益反應者，G組有14例（22），F組有3例（5%）；中數存活期G組為6個月，F組為4個月。1年後，G組有18%的患者存活，F組只有2%的患者存活。
藥理毒理
本品是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用於DNA合成期的腫瘤細胞，即S期細胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進展；它對各種培養的人及鼠腫瘤有明顯的細胞毒活性，其抗癌活性與抗藥的方式有關，如每天給藥會導致動物死亡，而抗癌活性很少，當每3～4d給1次藥，在非致死量時，對鼠的多種腫瘤均有很好的抗癌活性。吉西他濱作為一種前藥在細胞內是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉化成下列代謝物：吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP為活性產物。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了DNA合成的修復所需的脫氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆轉了脫氧苷激酶正常的負反饋抑制，導致dFdCTP更多的積聚。同時dFdCDP抑制了dCTP誘導的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP競爭結合進入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點，並允許鳥苷與其配對,吉西他濱分子就被此鳥苷「掩蔽」使其免受核糖核酸外切酶的移除修復，然後DNA鏈合成停止，進而DNA斷裂、細胞死亡。
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