臨床生物化學/腎上腺皮質的內分泌功能

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臨床生物化學

內分泌疾病的生物化學診斷
- 腎上腺功能紊亂的臨床生化
  - 腎上腺髓質激素及功能紊亂
  - 腎上腺皮質的內分泌功能
  - 腎上腺皮質功能紊亂
  - 腎上腺皮質功能紊亂的臨床生化診斷

腎上腺皮質可分泌多種激素，按生理生化功能及分泌組織，可分做三類：①球狀帶分泌的鹽皮質激素（mineralocorticoide），主要是醛固酮（aldosterone）和脫氧皮質酮（deoxycorticosterone）；②束狀帶分泌的糖皮質激素（glucocorticoide），主要有皮質醇　（cortisol）及少量的皮質酮（corticosterone）；③網狀帶分泌的性激素，如脫氫異雄酮（dehydroepiandrosterone）、雄烯二酮（androstenodione）及少量雌激素。從化學結構上看，這三類激素及性腺合成的其他性激素，均是膽固醇的衍生物，故統稱類固醇激素（steroid hormones），而上述三類腎上腺皮質激素又合稱皮質類固醇（corticosteroids）。

類固醇激素在人體內均是以膽固醇為原料，經過一系列酶促反應而合成的，只是由於某些酶活性在某些內分泌腺或同一腺體不同的組織中特別高，從而生成不同的激素。類固醇激素的主要合成途徑及產物見圖12-3。圖中標示出了酶活性存在腺體差異性的反應步驟，以及臨床常見的先天性酶缺陷所影響的步驟，有助於有關酶缺陷的臨床生化診斷參考。

有關鹽皮質激素的臨床生化在第五章已作介紹，性激素的臨床生化將在本章第五節討論，故本節將只介紹有關糖皮質激素的臨床生化。

㈡糖皮質激素的運輸及代謝

釋放入血液中的糖皮質激素主要為皮質醇及10％左右的皮質酮。二者均約75％左右與肝臟合成的一種α₁-球蛋白，即皮質素轉運蛋白（transcortin），亦稱皮質類固醇結合球蛋白（corticosteroid-bindingglobulin，CBG）可逆結合，15％與白蛋白可逆結合，僅10％左右以游離形式存在。CBG對糖皮質激素的親和力高，但每分子CBG僅有一個結合部位，且血漿濃度低，故其結合容量有限。白蛋白雖然與糖皮質激素親和力低，但可有多個結合位點，血漿濃度又高，因此結合容量大。當血中皮質激素濃度明顯升高時，與CBG結合易達飽和，將出現與白蛋白結合部分及游離部分比率不成比例的升高。只有游離糖皮質激素才能進入靶細胞發揮生理生化作用及反饋調節自身分泌。

糖皮質激素的代謝主要在肝細胞中進行。主要反應方式為C-3酮基及環節中雙鍵被加氫還原，生成多種加氫代謝物，以四氫皮質醇最多，此外尚有少量二氫、六氫代謝物。90％氫化皮質醇等代謝物及少量原型糖皮質激素，與葡糖醛酸或硫酸結合成相應的酯化物，從尿中排出，亦有少量可隨膽汁排入腸道隨著糞便排泄。以游離原型從尿中排出的皮質醇僅為血液總量的1％左右。

類固醇激素生物合成的途徑

圖12-3　類固醇激素生物合成的途徑

㈢糖皮質激素的生理生化功能

游離皮質醇等糖皮質激素可經靶細胞擴散入胞質內，與其受體結合。糖皮質激素-受體複合物轉運入細胞核內，可啟動某些DNA片段轉錄，生成的mRNA進入胞質，指導合成特異的酶和脂皮素（lipocortin）等蛋白質或肽類介質，產生廣泛的生理生化作用。生理性濃度下，糖皮質激素的主要功能為：

⒈調節糖、脂肪、蛋白質三大營養物質的代謝對糖代謝，糖皮質激素可促進糖原異生，增加肝糖原和肌糖原含量，另一方面又抑制除腦和心臟外其他組織對糖的利用，使血糖升高。對蛋白質代謝，可促進除肝臟外多種器官、組織的蛋白質分解，抑制蛋白質的合成，升高血中胺基酸，出現尿酸、尿素氮排泄增多等負氮平衡表現。糖皮質激素能激活四肢皮下的脂酶，促進這些部位的脂肪分解，血脂肪酸升高，並使脂肪呈向心性重新分布。

⒉影響水電解質代謝糖皮質激素有弱的鹽皮質激素樣瀦鈉排鉀作用，亦有弱的促尿排鈣排泄及抗利尿激素作用。

⒊允許作用（permissibleaction）機體內其他一些激素、神經遞質等生物活性物質的作用，需有適當濃度的糖皮質激素存在，才能正常表達，此即糖皮質激素的「允許作用」。主要為對腎上腺素及胰高血糖素的作用。

但高濃度的糖皮質激素如藥用或腎上腺皮質功能亢進等，則除上述作用增強外，還可表現出抑制炎症、免疫反應，影響血細胞等作用，將在腎上腺皮質功能亢進症中介紹。

㈣糖皮質激素分泌的調節

和甲狀腺激素分泌調節相似，腎上腺糖皮質激素的合成和分泌亦主要受圖12-1所示的下丘腦-垂體-內分泌腺調節軸的控制。血液中游離糖皮質激素水平的變化，負反饋地引起下丘腦及垂體分別釋放促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）和促腎上腺皮質激素（corticotropin 或adrenocorticotropic hormone，ACTH）的增多或減少。CRH為下丘腦產生的一種含41個胺基酸殘基的多肽，可選擇性地促進腺垂體釋放ACTH。ACTH是腺垂體促腎上腺皮質素細胞釋放的39肽激素，可通過作用於腎上腺皮質束狀帶或網狀帶細胞膜上的ACTH受體，激活腺苷酸-cAMP-蛋白激酶系統，促進細胞增殖，合成和分泌糖皮質激素、性激素增多。持續的高ACTH狀態僅早期一過性地引起鹽皮質激素分泌增加，無持久影響。ACTH和CRH亦可負反饋地調節下丘腦CRH的釋放。和甲狀腺激素分泌調節不同，在腎上腺皮質激素的分泌調節中，最主要的是血液中游離糖皮質激素對下丘腦CRH釋放的負反饋調節。ACTH和糖皮質激素的分泌存在明顯的晝夜節律，分泌高峰見於晨6-8小時，低谷在午夜22-24時。此外，糖皮質激素是機體應激反應時釋放的主要激素，因此，各種傷害性刺激均可通過高級神經中樞-下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，促進糖皮質激素的分泌。

除垂體外，一些垂體外的腫瘤主要是肺燕麥細胞癌，其次為胸腺癌、胰島細胞癌、類癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤等，亦可分泌異源性ACTH。但這些異位腫瘤ACTH的分泌既不受血液糖皮質激素水平的負反饋調控，也不受CRH促進。此外，近年還發現有少數腫瘤可不受糖皮質激素反饋調節地釋放異源性CRH。

現已明確，無論是腺垂體還是異位腫瘤分泌的ACTH，均和γ-黑色細胞刺激素（γ-melanocyte stimulating hormone，γ-MSH）、β-促脂解素（β-lipotropichormone，β-LPH）、β-內啡肽（β-endophin）等，來自同一由265個胺基酸殘基組成的大分子前體蛋白，稱阿片皮質素原（proopiomelanocortin，POMC）。ACTH等有關多肽激素與POMC的關係見圖12-4。

阿片皮質素原及其多肽激素裂解產物的關係