臨床生物化學/鈣、磷代謝及其調節

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(一)血鈣與血磷

⒈血鈣血鈣幾乎全部存在於血漿中,正常人血鈣波動甚小,保持於2.25-2.75mmol/L(10±1mg/dl或4.5-5.5mEq/L)。血漿鈣分為可擴散鈣和非擴散鈣兩大類。非擴散鈣是指與蛋白質(主要是白蛋白)結合的鈣,約佔血漿總鈣的40%,它們不通透毛細血管壁,也不具有前述生理功用。

血漿(清)鈣的60%是可擴散鈣,其中一部分(占血漿總鈣的15%)是複合鈣,即是與檸檬酸、重碳酸根等形成不解離的鈣。發揮血鈣生理作用的部分是離子鈣,佔總鈣的45%,非擴散鈣與離子鈣之間可以互相轉化。臨床上常測定血清總鈣量以觀察血清離子鈣的變化情況,方法簡便。但由於非擴散鈣部分可隨血清白蛋白濃度的增減而改變,即同時引起血清總鈣含量的增減,但不影響血清離子鈣的濃度。目前已可應用離子選擇電極等方法直接測定血清中離子鈣的濃度,其正常參考值為0.94-1.26mmol/L。

血清pH值對血鈣濃度有顯著影響,酸中毒蛋白結合鈣向離子鈣轉化;鹼中毒時,血漿離子鈣濃度降低,此時雖血漿總鈣含量無改變,亦可出現抽搐現象。

⒉血磷血液中的磷以有機磷無機磷兩種形式存在。有機磷酸酯和磷脂存在於血細胞和血漿中,含量甚大,血磷通常是指血漿中的無機磷,正常人血漿無機磷含量為成人1.1-1.3mmol/L(3.5-4.0mg/dl),嬰兒為1.3-2.3mmol/L(4-7mg/dl),血漿無機磷酸鹽的80%-85%以HPO42-的形式存在,其餘為H2PO4-,PO43-僅含微量。

血漿磷的濃度不如血漿鈣濃度穩定,新生兒血磷約為1.8mmol/L(5.5mg/dl),6個月嬰兒可升高至2.1mmol/L(6.5mg/dl)。此後隨年齡增長又逐步下降,15歲時達成人水平。兒童時期血磷高是由於兒童處於成骨旺盛期,鹼性磷酸酶活性較高所致。成年人血磷也有一定的生理變動,進食、攝糖、注射胰島素腎上腺素等情況下,由於細胞內磷的利用增加,也可引起血磷降低。血鈣與血磷之間也有一定的濃度關係,正常人鈣、磷濃度(mg/dl)的乘積在36-40之間,病理條件下此值可高於40或低於36。

(二)鈣磷代謝及其調節

⒈鈣、磷的吸收與排泄正常成人日攝入鈣量在0.6-1.0g之間。發育期兒童、少年、孕婦及授乳婦女需較多的鈣。食物鈣主要含於牛奶、乳製品及果菜中。鈣主要在十二指腸吸收,成人每日可吸收0.1-0.4g,鈣吸收主要是在活性維生素D3調節下的主動吸收。腸管pH明顯地影響鈣的吸收,偏鹼時可以促進Ca3(PO42的生成,因而能減少鈣的吸收。乳酸、氫基酸及胃酸等酸性物質有利於Ca3(H2PO42的形成,因此能促進鈣的吸收。食物中的草酸和植酸可與鈣形成不溶性鹽,影響鈣的吸收。食物中鈣磷比例對吸收也有一定影響,Ca:P=2:1時吸收最佳。

鈣通過腸管及腎排泄。由消化道排出的鈣一部分是未吸收的食物鈣,另一部分是腸管分泌的鈣(每日可達600mg),分泌的鈣量可因攝入高鈣膳食而增加,嚴重腹瀉排鈣過多可導致缺鈣。經腎排泄的鈣占體內總排鈣量的20%。每日由腎小球濾出約10g鈣,其中約一半在近曲小管重吸收,1/5在髓袢升段被吸收,其餘在遠曲小管和集合管被吸收,尿中排鈣量只佔濾過量的1.5%(約150mg)。尿鈣的排出量受血鈣濃度的直接影響,血鈣低於2.4mmol/L(7.5mg/dl)時尿中無鈣排出。

成人每日進食磷約1.0-1.5g,以有機磷酸酯和磷脂為主,在腸管內磷酸酶的作用下分解為無機磷酸鹽。磷在空腸吸收最快,吸收率達70%,低磷膳食時吸收率可達90%。由於磷的吸收不良而引起的缺磷現象較少見,但長期口服氫氧化鋁凝膠以及食物中鈣、鎂、鐵離子過多,均可由於形成不溶性磷酸鹽而影響磷的吸收。

腎是排泄磷的主要器官,腎排出的磷占總磷排出量的70%,30%由糞便排出。每天經腎小管濾過的磷可達5g,約85%-95%被腎小管(主要是近曲小管)重吸收。

⒉鈣磷代謝的調節鈣、磷的吸收與排泄、血鈣與血磷的水平、機體各組織對鈣磷的攝取利用和儲存等都是在活性維生素D、甲狀旁腺激素降鈣素這三種激素的調節下進行的。

甲狀旁腺素:甲狀旁腺素(parathyroidhormone,PTH)是由甲狀旁腺主細胞合成並分泌的一種單鏈多肽。初合成的是含115個胺基酸殘基的前甲狀旁腺素原,再在粗面內質網去掉N端25個胺基酸殘基形成甲狀旁腺素原,後者在高爾基複合體內從N端去掉一個肽,形成84個胺基酸殘基的PTH,分子量9500。

PTH的合成與分泌受細胞外液Ca3+濃度的調節,血鈣濃度低(如降至1.3mmol/L)時可明顯促進PTH的合成與分泌;血鈣濃度高(如達3.9mmol/L)則抑制PTH的合成與分泌。血鈣在1.3-3.9mmol/L範圍內,血鈣濃度與PTH分泌呈負相關關係。

在肝枯否細胞及腎小管細胞,PTH均可被分解為N端兩個片段,N片段具有PTH活性,可被肝細胞、腎及骨組織攝取,C片段無PTH活性(表)6-1。

表6-1 血中PTH各片段的活性比較

片段 分子量 產生器官 激素活性 靶器官 百分比 血中 代謝
完整PTH 9500 甲狀旁腺 <10 <10分鐘 肝、腎
N片段 3000-4000 肝、腎 腎、骨 <10 <10分鐘 腎、骨
C片段 6000-7000 肝、腎 <80 >1小時
甲狀旁腺

PTH是維持血鈣正常水平的最重要的調節因素,它有升高血鈣、降低血磷和酸化血液等作用,其主要靶器官是骨、腎小管,其次是小腸粘膜等。PTH作用於靶細胞膜。活性腺苷酸環化酶系統,增加胞質內cAMP及焦磷酸鹽濃度。cAMP能促進粒線體Ca2+轉入胞質;焦磷酸鹽則作用細胞膜外側,使膜外側Ca2+進入細胞,結果可引起胞質內Ca2+濃度增加,並激活細胞膜上的「鈣泵」,將Ca2+主動轉運至細胞外液,導致血鈣升高。

PTH對骨的作用:骨是最大的鈣儲存庫,PTH總的作用是促進溶骨,提高血鈣。PTH可在數分鐘到數小時內引起骨鈣動員,使密質骨中的鈣釋放入血,此種作用迅速但不持久。數小時至數日內,PTH的作用是將前破骨細胞間質細胞轉化為破骨細胞,使破骨細胞數目增多,引起溶骨作用和骨鈣的大量釋放。PTH對破骨細胞的作用是使細胞內Ca2+濃度增加,進而促使溶酶體釋放各種水解酶;另一方面抑制異檸檬酸脫氫酶酶活性,使細胞內異檸檬酸、檸檬酸、乳酸、碳酸及透明質酸等濃度增高,促進溶骨。此外,膠原酶活性也顯著升高,這均有利於溶骨作用。

PTH對腎的作用:主要是促進磷的排出及鈣的重吸收,進而降低血磷,升高血鈣。它作用於腎遠曲小管和髓袢上升段以促進鈣的重吸收;抑制近曲小管及遠曲小管對磷的重吸收,使尿磷增加。

此外,PTH促進腎活性維生素D的形成,它能促進腎25-(OH)-D3lα-羥化酶的活性增高,從而促進25-(OH)-D3lα-羥化作用。

PTH對小腸的作用是促進腸管對鈣的重吸收,這一作用是通過活性維生素D來實現的。PTH刺激腎25-(OH)-D3lα-羥化酶,促進lα,25-(OH)-D3的生成,後者作用於小腸,促進小腸對鈣和磷的吸收。

⑵降鈣素:降鈣素(calcitonin,CT)是由甲狀腺濾泡旁細胞(parafollicularcell,C細胞)合成、分泌的一種單鏈多肽激素,由32個胺基酸殘基組成,分子量3500。CT在初合成時是由136個胺基酸殘基組成的分子量為15000的前體物。此前體物中還含有一個稱為下鈣素(katacalicin)的21肽肽段。當血鈣增高時,降鈣素及下鈣素等分子分泌,下鈣素能增強降鈣素降低血鈣的作用,血鈣低於正常時CT分泌減少。CT作用的主要靶器官是骨、腎和小腸。CT對骨的作用是抑制破骨細胞活性,從而抑制骨基質的分解和骨鹽溶解,同時抑制破骨細胞的生成,還有使間質細胞轉變為成骨細胞的作用,結果促進骨鹽沉澱,降低血鈣。此外,它還抑制腎小管對磷的重吸收,以增加尿磷,降低血磷。

⑶維生素D:天然存在的維生素D有兩種,即維生素D2麥角鈣化醇,erqocalciferol)及維生素D3膽鈣化醇,cholecalciferol)。維生素D2及D3具有相同的生理作用,且都必須在體內進行一定的代謝轉變,成為活化型後才能發揮其生物學作用,肝和腎是維生素D活化的主要器官。

肝細胞微粒體中有維生素D3-25-羥化酶系,可在NADPH、O2Mg2+參與下將維生素D3化生成25-(OH)-D3。在肝生成的25-(OH)-D3與血漿中特異的α2-球蛋白(D結合蛋白)結合,運輸至腎,在腎近曲小管上皮細胞粒線體中的25-(OH)2-D3lα-羥化酶系(包括黃素酶鐵硫蛋白細胞色素P450)的催化下,羥化生成lα,25-(OH)2-D3。後者具有較強的生理活化,其活性比維生素D3高10-15倍,被視為維生素D的活化型,並被當作激素。

1α,25-(OH)2-D3反饋地抑制25-OH-D3-1α-羥化酶的活性,但可誘導腎25-OH-D3-24-羥化酶的合成。故當體內1α,25(OH)2-D3減少時,25-(OH)-D3傾向於合成高活性的1α,25(OH)2-D3;而當1α,25(OH)2-D3過多時,可形成低活性的1,24,25-(OH)2-D3,這對於防止體內活性維生素D產生過多,控制維生素D中毒有重要意義。

無機磷可抑制25(OH)-D3-1α-羥化酶系的活性,故當血磷降低時可促進1,25-(OH)2-D3的生成,血磷正常或增高時,25-(OH)-D3-1α-羥化酶系活性降低。甲狀旁腺激素亦可促進1α,25-(OH)2-D3的生成;而降鈣素則抑制此過程。

活性維生素D3作用的靶器官主要是小腸、骨和腎。

對小腸的作用:1α,25-(OH)2-D3具有促進小腸對鈣、磷的吸收和轉運的雙重作用,即促進腸粘膜細胞膜對鈣的通透、細胞內的結合及轉運。鈣主要在十二指腸吸收,腸粘膜上皮細胞刷狀緣存在著可控制Ca2+通透的孔道,而在基底膜一側,Ca2+向血液的轉運是在Ca2+-ATP酶作用下的主動耗能過程。

1α,25-(OH)2-D3進入腸粘膜上皮細胞後,首先與細胞液中特異受體結合,然後起到下述生理作用:①與受體結合的1α,25-(OH)2-D3直接作用於刷狀緣,改變膜磷脂的結構與組成(增加磷脂醯膽鹼不飽和脂肪酸含量),從而增加鈣的通透性;②與受體結合的1α,25-(OH)2-D3進入細胞核,加快DNA轉錄mRNA,促進與Ca2+轉運有關的蛋白質(鈣結合蛋白,Ca2+-ATP酶)的生物合成;③與受體結合的1α,25-(OH)2-D3還刺激基底膜腺苷酸環化酶的活化。這樣,進入細胞的Ca2+和cAMP都作為第二信使,發揮其調節作用。

在1α,25-(OH)2-D3的作用下,細胞內鈣濃度升高,一部分Ca2+進入粒線體,鈣結合蛋白多位於粘膜細胞的基底膜側,它可從粒線體接受Ca2+,再將Ca2+轉運到基底膜的鈣泵上,將Ca2+輸送至血液中。小腸粘膜還可通過Na+-Ca2+交換體系(需與Na+,K+-ATP酶相偶聯)將Ca2+轉運至血液。

1α,25-(OH)2-D3還能促進小腸粘膜細胞對磷的吸收。

對骨的作用:1α,25-(OH)2-D3對骨的直接作用是促進溶骨,用佝僂病動物實驗證明:骨鈣沉積於骨端軟骨的作用也以1α,25-(OH)2-D3為最高。1α,25-(OH)2-D3與PTH協同作用下,加速破骨細胞的形成,增強破骨細胞活性,通過促進腸管鈣、磷的吸收及促進溶骨,使血鈣、血磷水平增高以利於骨的鈣化。也就是說,1α,25-(OH)2-D3能維持骨鹽溶解與沉積的對立統一過程,有利於骨的更新與生長。

對腎的作用:1α,25-(OH)2-D3對腎小管上皮細胞的作用是促進對鈣、磷的重吸收,其機制也是增加細胞內鈣結合蛋白的生物合成。

在正常人體內,通過PTH、CT、1α,25-(OH)2-D3三者的相互制約,相互協調,以適應環境變化,保持血鈣濃度的相對恆定。現將上述三種激素對鈣磷代謝的影響列於表6-2。

表6-2 三種激素對鈣磷代謝的影響

激素 腸鈣吸收 溶骨作用 成骨作用 腎排鈣 腎排磷 血鈣 血磷
PTH ↑↑
CT ↓(生理劑量)
1α,25-(OH)2-D3
↑↑

↑升高:↑↑顯著升高;↓降低

32 鈣、磷的生理功用 | 鈣、磷代謝異常 32
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