臨床生物化學/肝昏迷的生化機制
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肝昏迷又稱肝性腦病，是由嚴重的肝病所致的中樞神經系統功能紊亂，出現一系列精神症状直至進入昏迷。肝昏迷是肝功能不全的重危合併症。引起肝昏迷的代謝因素極為複雜。表10-16列舉肝昏迷時血液成分的變化，可以看出肝昏迷時的代謝異常是多方面的。
目前認為胺基酸的代謝障礙可能是肝昏迷發生的生物化學基礎。下面從氨中毒、假神經遞質及胺基酸不平衡三方面來敘述肝昏迷的生物化學機制。
表10-16 肝昏迷時血液成分變化所反映的代謝異常
| 代謝指標 | 變化 |
| ⒈ 含氮代謝物 | |
| ⑴血氨 | 增高 |
| ⑵血液酚，吲哚 | 增高 |
| ⑶血漿胺基酸 | |
| 芳香氨基酸 | 增加 |
| 支鏈胺基酸 | 減少 |
| ⑷血清胺類 | 增加 |
| ⑸核苷類 | 減少 |
| ⑹未結合膽紅素 | 增加 |
| ⑺糞卟啉 | 增加 |
| ⒉糖代謝 | |
| ⑴血糖 | 減少 |
| ⑵丙酮酸，乳酸 | 增加 |
| ⑶α-酮戊二酸 | 增加 |
| ⒊脂代謝 | |
| ⑴血清游離脂肪酸 | 增加 |
| ⑵血清短鏈脂肪酸 | 增加 |
| ⒋電解質及酸鹼平衡 | |
| ⑴血清Na+ | 減低 |
| ⑵血清K+ | 減低 |
| ⑶血清pH | 升高或減低 |
㈠氨中毒與肝昏迷
40多年前即發現肝昏迷與氨代謝有密切關係，其依據是：①多數肝昏迷病人血氨增高，病情好轉時血氨降低；②慢性肝病病人攝入高蛋白膳食或含銨藥物，常誘發肝昏迷；③肝昏迷病人腦電圖變化與血氨平行；④對門腔靜脈吻合犬給以高蛋白可引起血氨升高及昏迷症状；⑤給猴注射醋酸銨，其血氨達200-400μg/dl時，顯示與人的肝昏迷相似的症状；⑥上述病人及實驗動物經過降血氨療法病情常可好轉。上述事實都表明氨中毒與肝昏迷有著密切關係。
關於氨中毒的機制，據認為是由於肝功能不全情況下，血氨的來源增多或去路減少，引起血氨升高，腦組織對氨毒性極為敏感，因而出現腦功能障礙而導致昏迷。正常血氨來自腸菌產氨（每日約4g）、腎泌氨、肌肉組織產氨等，而解除氨毒性的機制主要靠肝內的尿素合成。由於肝嚴重病變導致肝功能不全，清除氨的能力大為降低，加之門腔靜脈短路，使由腸管回血液的氨不經肝解毒而直接進入體循環，造成高氨血症與肝昏迷。飲食蛋白過多、消化道出血、攝入銨鹽、放腹水以及應用利尿劑等均可引起血氨的升高或氨毒性增加，從而能誘發肝昏迷。
氨對腦組織的毒性作用在於氨主要是干擾了腦的能量代謝，使高能磷酸化合物（ATP等）濃度降低。氨對腦細胞代謝的干擾有下述幾方面：①氨能抑制丙酮酸脫氫酶的活性，影響乙醯輔酶A的生成，既干擾了三羧酸循環的起始步驟，又影響了神經遞質乙醯膽鹼的生成；②氨中毒時，腦內以形成谷氨醯胺的方式解毒，從而消耗了較多的NADH（α-酮戊二酸經還原性氨基化而生成谷氨酸），影響粒線體氧化磷酸化的正常進行，妨礙ATP生成；③大量氨與α-酮戊二酸結合生成谷氨酸，可使三羧酸循環中的α-酮戊二酸耗竭，妨礙了供能物質在腦細胞中能量的釋放與轉換。由於α-酮戊二酸及草醯乙酸難於通過血腦屏障，腦內轉氨酶活性低，難於使α-酮戊二酸等得到補充，因此氨中毒使腦細胞三羧酸循環發生障礙，ATP的生成減少；④氨和谷氨酸合成谷氨醯胺時增加ATP消耗；⑤氨能激活神經細胞膜上的Na+、K+-ATP酶，並和K+有競爭作用，影響離子分布和神經傳導的正常進行。
應當指出，氨中毒現象並不能解釋所有肝昏迷的發生，有些病例血氨並不高，降血氨療法亦不一定有效，尚須探討其他機制。
㈡假神經遞質學說
在腸管內，一部分胺基酸經腸菌的胺基酸脫羧酶作用而形成胺類，如苯丙氨酸及酪氨酸脫羧形成苯乙胺及酪胺，正常情況下可被肝內單胺氧化酶分解而清除。肝功能不全時，由於肝內單胺氧化酶活性降低或門體側支循環的形成，於是芳香胺類直接經體循環入腦，經腦內非特異羥化酶作用，於是苯乙胺羥化而生成苯乙醇胺，酪胺經羥化而生成鱆胺（β-羥酪胺）由於苯乙醇胺及鱆胺與兒茶酚胺遞質（多巴胺、去甲腎上腺素）結構相似，又不能正常地傳遞衝動，故稱假神經遞質。
假神經遞質被釋放後引起神經系統某些部位（如腦幹網狀結構上行激動系統）功能發生障礙，使大腦發生深度抑制而昏迷。黑質、紋狀體通路中的多巴胺被假遞質取代後，使乙醯膽鹼的作用佔優勢，因而出現撲翼樣振顫，當然，假遞質學說也不能解釋全部肝昏迷的發生機制（圖10-3）。
㈢胺基酸不平衡與肝昏迷
近20年來關於肝昏迷時胺基酸代謝異常的資料表明：在嚴重肝功能損傷和有門腔靜脈短路的條件下，由於種種原因引起體內胺基酸代謝異常。最突出的表現是血中支鏈胺基酸（纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸）濃度明顯降低，芳香族胺基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）明顯增高，從而引起腦功能障礙。
由於芳香族胺基酸主要在肝內分解，當肝功能不全時，芳香族胺基酸在肝內代謝發生障礙，因而在血中的濃度增高；支鏈胺基酸主要在肌肉組織中代謝，由於肝功能不全時胰島素的滅活發生障礙，在高水平的胰島素的作用下，支鏈胺基酸大量進入肌肉組織被分解，因此血漿中的支鏈胺基酸的濃度降低。
芳香族胺基酸進入腦組織，可引起假神經遞質的產生增多，色氨酸可使5-羥色胺的生成增
圖10-3 假遞質學說
多，後者為抑制性神經遞質，使中樞進入抑制狀態。而支鏈胺基酸的降低使得血腦屏障上芳香族胺基酸佔了優勢，缺少了競爭載體的對象，於是大量進入腦內，上述胺基酸代謝的不平衡引起嚴重的後果。上述三種學說可能解釋不同情況下肝昏迷發病機制的主要方面。
肝昏迷（肝功能不全）的檢驗所見可有：①血清膽紅素可呈顯著的高值（能達40mg/dl），說明有膽汁排泄障礙；②血清白蛋白減低，表明其蛋白合成能力低；③低膽固醇血症，亦是合成能力降低所致；④AST及ALP由高值轉為低值，見於大量肝細胞壞死的情況；⑤BUN呈低值，表示肝合成尿素功能低下；⑥血糖降低，由於肝糖原儲備減少；⑦凝血酶原時間延長是由於肝中凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子的合成減低；⑧血漿纖維蛋白原呈低值，在肝內合成減低；⑨血氨增高是尿素合成降低所致；⑩血液pH增高，PCO2降低（呼吸性鹼中毒）是因腦水腫引起的換氣過度所致。
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