利巴韋林
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利巴韋林又名病毒唑、三氮唑核苷、尼斯可等，是廣譜強效的抗病毒藥物，目前廣泛應用於病毒性疾病的防治。常用劑型有注射劑、片劑、口服液、氣霧劑等。利巴韋林副作用少，不良反應發生率低，根據其藥理作用，應用時要注意大劑量長期使用本藥可引起白細胞減少、貧血、血清轉氨酶和膽紅素升高。應避免盲目、超量用藥。大劑量使用本藥所引起的膽紅素增高和血紅蛋白下降，可對臨床檢驗和診斷造成干擾。
目錄 |
基本信息
【通用名】 利巴韋林
【化學名】 1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧醯胺
【拼音名】 LIBAWEILIN
【英文名】 RIBAVIRIN
【標示】CAS編碼：36791-04-5
ATC編碼：J05AB04
PubChem：5064
DrugBank：APRD00081
【結構式】見右圖
【分子式】 C8H12N4O5
【分子量】 244.21
【別名】病毒唑(Bingduzuo) 利巴韋林（Ribavirin），三氮唑核苷（Ribavirin），威樂星，Virazde，RBV。
適應症
①幼兒呼吸道合胞病毒肺炎。②甲型、乙型流感和副流感病毒感染。③流行性出血熱。④單純皰疹。⑤麻疹、腮腺炎、水痘、帶狀皰疹等。
不良反應
本品不良反應較少，且多為可逆性。①貧血、白細胞減少。②皮疹、腹瀉、胃腸道出血。③血清膽紅素升高。
注意事項
1. 孕婦禁用，對本品過敏者禁用。連用不超過7日。
2. 有嚴重貧血、肝功能異常者慎用。
3. 對診斷的干擾：口服本品後引起血膽紅素增高者可達25%。大劑量可引起血紅蛋白下降。
4. 儘早用藥：呼吸道合胞病毒性肺炎病初3日內給藥一般有效本品不宜用於未經實驗室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。
5. 長期或大量用藥對肝功能、血象有不良反應。
製劑
1.片劑：100mg。2.口服液：150mg/5ml、300mg/10ml。3.針劑：100mg/1ml。4.眼藥水：8mg/8ml。5.滴鼻液：50mg/10ml。
用法用量
1.口服
成人每次mg～200mg，老人每次mg～150mg，每日3次，小兒每日mg/kg～15mg/kg，分3次服。
2.肌肉注射或靜脈滴注
成人及小兒每日mg/kg～15mg/kg，老人每日mg/kg，分2次肌肉注射或靜脈滴注。
3.滴眼、滴鼻
每1h～2h1次，每次滴～2滴。
4.氣霧吸入
可將本品50mg～100mg的注射劑加入10ml～20ml生理鹽水中，超聲霧化吸入，每日2次。
藥物毒理
藥理作用
利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選性的抑制作用。利巴韋林的作用機理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示，利巴韋林可能作為這些細胞的代謝類似物而起作用。
毒理研究
重複給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg，給藥時間為4周或更長時，可引起心臟損傷。
遺傳毒性：利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纖維細胞）和L5178Y（淋巴瘤）的細胞轉化和突變。濃度範圍為3.75-10.0mg/ml在加入代謝活化物條件下，對L5178Y細胞突變率有一事實上的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗結果提示，靜脈注射利巴韋林劑量範圍為20-200mg/kg時，具有誘裂作用。在顯性致死試驗中，大鼠腹腔注射利巴韋林劑量範圍為50-200mg/kg，連續5天，未見有致突變作用。
生殖毒性：雄性小鼠給予劑量範圍在35-150mg/kg時，可導致明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形態異常的精子數量增加。停藥後3-6個月，生精能力部分恢復。其它幾項毒性試驗也提示，成年大鼠經口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時，可引起睾丸操作（生精管萎縮），未進行更低劑量的研究。尚未對雄性動物的生死能力進行研究。不同種屬的動物研究已證實利巴韋林有明顯的致畸和/或殺胚和1.0mg/kg，結果均已證實有致畸作用。畸形主要發生在顱骨、齶、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發生率和嚴重程序隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg（根據表面積推算，分別相當於人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。
致癌性：大鼠經摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結果提示，利巴韋林可能誘發良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步致癌試驗並非最終結果，但這試驗證實，給予利巴韋林劑量分別為20-75和10-40 mg/kg，小鼠和大鼠分別出現的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長期給藥有關。
【藥代動力學】
國內人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆粒口服後吸收迅速，在60-90分鐘內血藥濃度可達到峰值。利巴韋林進入體內後，經磷酸化生成具有活性的代謝產物—利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時。利巴韋林能滯留於紅細胞內。主要由腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出。
據Physician』s Desk Reference（54版）介紹，慢性肝炎患者服用利巴韋林單劑量和多劑量的藥動性質概括在表1中。口服後利巴韋林吸收迅速而完全。然而由於首過效應，絕對生物利用度平均值為64%（44%）。在單次服用200～1200mg劑量範圍內，利巴韋林的劑量與AUC0-t(從0時間到最後測試點間的AUC)之間存在線性關係。但劑量與Cmax之間的關係呈曲線性的，單劑量在400～600mg以上時趨近於漸近線。
多次口服後，可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（以AUC12hr為基礎）。連續口服600mg，每日兩次，大約四周可以達到穩態，穩態血漿平均濃度為2200（37%）ng/ml，停藥後測量的平均半衰期為298（30%）小時，這表明本品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6蛋白質和57.4g糖類）一同食用時，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數據來證實這些結果的臨床相關性。臨床藥效研究時未進行關於食物消耗方面的說明。（見用法用量）
抗酸劑對利巴韋林吸收的影響：服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲矽油，會導致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結果臨床相關性未知。[見表1]
表1慢性肝炎成年患者服用利巴韋林後的平均藥代動力學參數（N=12）
| 參 數 | 利巴韋林劑量（變異係數） | |
| 單劑量600mg | 多劑量600mg每日兩次 | |
| Tmax | 1.7(46)... | 3(60) |
| Cmaxng/ml | 782(37) | 3680(85) |
| T1/2(hr) | 43.6(47） | 298(30) |
| AUCtf..ng.h/ml | 13400(48) | 228000(25) |
| 表觀分布容積（L） | 2825(9)+ | |
| 表觀清除率（L/hr） | 38.2(40) | |
| 絕對生物利用度 | 64%(44)++ |
利巴韋林能進入紅細胞內，並已被確認通過es—型核苷載體進入的。實質上這種類型載體存在於所有類型的細胞中，可以導致分布容積擴大。利巴韋林與血漿蛋白結合少。
利巴韋林有兩種代謝途徑：（i）一種是在有核細胞中可逆的磷酸化；（ii）另一種是包括脫核糖基化和胺水解產生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯醯胺和三吡咯羧酸代謝物經腎排泄。口服600mg14C-利巴韋林後，在336小時內在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除，其中未經轉化的利巴韋林只佔17%。
人及大鼠肝臟微粒體體外代謝研究結果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過細胞色素P450代謝，只有極少量潛在的酶—藥物之間相互作用。
特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者中服單劑量（400mg ）的利巴韋林後，肌酐清除率值在10～30ml/min的患者較對照組（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30～60ml/min的患者AUCtf值大了2倍，這均是因為清除率下降減少了藥物消除。多次給藥後利巴韋林的藥代參數很難預測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林（見注意事項）。
肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者（按Chaild-pugh分類為A、B、C）分別口服單劑量（600mg）的利巴韋林後，與對照組相比平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴重而增大，患有嚴重肝功能障礙的患者比對照組的Cmax值大2倍。
老年患者：尚未對老年患者進行藥動學研究。
性別：在對18個男性患者及18個女性患者進行的單劑量研究中，沒有發現明顯的性別藥動學不同。利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選擇性的抑制作用。利巴韋林的作用機理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示，利巴韋林可能作為這些細胞的代謝類似物而起作用。
重複給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg，給藥時間為4周或更長時，可引起心臟損傷。
遺傳毒性：利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纖維細胞）和L5178Y（淋巴瘤）的細胞轉化和突變。濃度範圍為3.75-10.0mg/ml，在加入代謝活化物條件下，對L5178Y細胞突變率有一定的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗結果提示，靜脈注射利巴韋林劑量範圍為20-200mg/kg時，具有誘裂作用。在顯性致死試驗中，大鼠腹腔注射利巴韋林劑量範圍為50-200mg/kg，連續5天，未見有致突變作用。
生殖毒性：雄性小鼠給予劑量範圍在35-150mg/kg時，可導致明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形態異常的精子數量增加。停藥後3-6個月，生精能力部分恢復。其它幾項毒性試驗也提示，成年大鼠經口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時，可引起睾丸損傷（生精管萎縮），未進行更低劑量的研究。尚未對雌性動物的生殖能力進行研究。不同種屬的動物研究已證實利巴韋林有明顯的致畸和／或殺胚的潛在毒性。倉鼠單次經口給予本品劑量為2.5mg/kg或更大，家兔或大鼠的劑量分別為0.3和1.0mg/kg，結果均已證實有致畸作用。畸形主要發生在顱骨、齶、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發生率和嚴重程度隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg（根據表面積推算，分別相當於人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。
致癌性：大鼠經摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結果提示，利巴韋林可能誘發良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步致癌試驗並非最終結果，但這些試驗證實，給予利巴韋林劑量分別為20-75和10-40mg/kg，小鼠和大鼠分別出現的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長期給藥有關。
藥代動力學
國內人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆粒口服後吸收迅速，在60-90分鐘內血藥濃度可達到峰值。利巴韋林進入體內後，經磷酸化生成具有活性的代謝產物-利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時。利巴韋林能滯留於紅細胞內。主要由腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出。
據Physician』s Desk Reference（54版 ）介紹，慢性肝炎患者服用利巴韋林單劑量和多劑量的藥動性質概括在表1中。口服後利巴韋林吸收迅速而完全。然而由於首過效應，絕對生物利用度平均值為64%（44）。在單次服用200～1200mg劑量範圍內，利巴韋林的劑量與AUC0-t（從0時間到最後測試點間的AUC）之間存在線性關係。但劑量與Cmax之間的關係呈曲線性的，單劑量在400～600mg以上時趨近於漸近線。
多次口服後，可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（以AUC12hr為基礎）。連續口服600mg，每日兩次，大約四周可以達到穩態，穩態血漿平均濃度為2200（37%）ng/ml，停藥後測量的平均半衰期為298（30%）小時，這表明本品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6g蛋白質和57.4g糖類）一同食用時，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數據來證實這些結果的臨床相關性。臨床藥效研究時未進行關於食物消耗方面的說明。（見用法與用量）
抗酸劑對利巴韋吸收的影響：服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲矽油，會導致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結果臨床相關性未知。［見表1］
表1慢性肝炎 成年患者服用利巴韋林後的平均藥代動力學參數（N=12）
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│ 參 數 │ 利巴韋林劑量（變異係數） │
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│ │單劑量600mg │多劑量600 mg每日兩次 │
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│Tmax（hr） │1.7（46） │3（60） │
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│Cmax ng/ml │782（37） │3680（85） │
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│T1/2（hr） │43.6（47） │298（30） │
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│AUCtf（ng.h/ml） │13400（48） │228000（25） │
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│表觀分布容積（L） │2825（9） │ │
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│表觀清除率（L/hr） │38.2（40） │ │
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│絕對生物利用度 │64%（44） │ │
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利巴韋林能進入紅細胞內，並已被確認通過es-型核苷載體進入的。實質上這種類型載體存在於所有類型的細胞中，可以導致分布容積擴大。利巴韋林與血漿蛋白結合少。
利巴韋林有兩種代謝途徑：（i）一種是在有核細胞中可逆的磷酸化；（ii）另一種是包括脫核糖基化和胺水解產生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯醯胺和三吡咯羧酸代謝物經腎排泄。口服600mg14C-利巴韋林後，在336小時內在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除，其中未經轉化的利巴韋林只佔17%。
人及大鼠肝臟微粒體體外代謝研究結果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過細胞色素P450代謝，只有極少量潛在的酶-藥物之間相互作用。
特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者口服單劑量（400mg）的利巴韋林後，肌酐清除率值在10～30ml/min的患者較對照組（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30～60ml/min的患者AUCtf值大了2倍，這均是因為清除率下降減少了藥物消除。多次給藥後利巴韋林的藥代參數很難預測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林（見注意事項）。
肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者（按Chaild-pugh分類為A、B、C）分別口服單劑量（600mg）的利巴韋林後，與對照組相比平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴重而增大，患有嚴重肝功能障礙的患者比對照組的Cmax值大2倍。
兒科患者：尚未對兒科患者進行詳細藥動學研究。
老年患者：尚未對老年患者進行藥動學研究。
性別：在對18個男性患者及18個女性患者進行的單劑量研究中，沒有發現明顯的性別藥動學不同。
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