藥理學/影響血管緊張素Ⅱ形成的抗高血壓藥血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制劑

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腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)在血壓調節及高血壓發病中都有重要影響。

近幾年來合成了一系列血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensinconverting enzyme inhibitors,ACEI),如卡托普利(captopril),依那普利(enalapril),雷米普利(ramipril),賴諾普利(lysinopril)及培哚普利(perindopril)等。它們能有效地降低血壓,對心功能不全缺血性心臟病等也有良效。

現代分子生物學研究證明,在心血管、腦、腎等組織中存在著腎素、血管緊張素原的mRNA,局部有相關基因表達,故提出在組織中存在獨立的RAAS(系由局部合成),該系統以旁分泌自分泌方式對心血管神經系統功能,甚至結構起調節作用。血管中局部產生的血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)可增加血管的收縮性能,並促進去甲腎上腺素的釋放,而導致血管收縮血壓上升,實驗見ATⅡ能促進培養的血管平滑肌細胞生長、增殖,增加蛋白質合成及細胞體積。

ATⅡ促進血管平滑肌生長的作用可引發血管增生及血管壁中層增厚等。

【藥理作用及作用機制】ACEI能使血管舒張,血壓下降,其作用機制如下:

1.抑制循環中RAAS

ACEI主要通過抑制ATⅡ的形成而起作用,對血管、腎有直接影響。並通過並感神經系統及醛固酮分泌而發生間接作用。這是改變血流動力學的主要因素,也是用藥初期外周血管阻力降低的原因。

2.抑制局部組織中RAAS

組織RAAS對心血管系統的穩定有重要作用,組織中的血管緊張素Ⅰ轉化酶(ACE)與藥物的結合較持久,因此對酶的抑制時間更長,進而降低去甲腎上腺素釋放,降低交感神經對心血管系統的作用,有助於降壓和改善心功能。此與藥物的長期降壓療效有關,藥物與ACE的結合方式見圖26-1,以卡托普利為例,卡托普利的三個基團可與酶的三個活性部位相結合,一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位(精氨酸)呈離子鍵結合;二是肽鏈的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結合;三是巰基與酶的Zn2+結合,終使酶失去活性。

3.減少緩激肽的降解 當ACE(即激肽酶Ⅱ)受到藥物抑制時,組織內緩激肽(bradykinin,BK)降解減少,局部血管BK濃度增高。BK是血管內皮L-精氨酸-NO途徑的重要激活劑,它作用於內皮的β2-受體而引起EDHF(血管內皮超極化因子)及NO的釋放,因而發揮強有力的擴血管效應及抑制血小板功能。此外,BK可刺激細胞膜磷脂游離出花生四烯酸AA),促進前列腺素的合成而增加擴血管效應,見圖26-2。

卡托普利與酶的活性部位結合圖


圖26-1 卡托普利與酶的活性部位結合圖

ACEI對RAAS及激肽釋放酶-激肽-前列腺素系統的影響


圖26-2 ACEI對RAAS及激肽釋放酶-激肽-前列腺素系統的影響

ACEI與其他降壓藥相比,具有以下特點:

1.適用於各型高血壓,在降壓的同時,不伴有反射性心率加快,可能是取消了ATⅡ對交感神經傳遞的易化作用所致。

2.長期應用,不易引起電解質紊亂脂質代謝障礙,可降低糖尿病腎病和其他腎實質性損害患者腎小球損傷的可能性,如卡托普利既能有效降壓,又能增加機體對胰島素的敏感性。

3.可防止的和逆轉高血壓患者血管壁的增厚和心肌細胞增生肥大,可發揮直接及間接的心臟保護作用。

4.能改善高血壓患者的生活質量,降低死亡率

體內過程】見表26-1

表26-1

參數 卡托普利 依那普利
前體
活性代謝產物 / 依那普利拉
生物利用度(%) 70 40
血漿蛋白結合率(%) 30 50
t1/2(h) 2 30
維持時間(h) 3~4 12~24
消除途徑
12.5-50mg 10-40
劑量 2~3次/日 1~2次/日

【臨床應用】治療原發性腎性高血壓能使血壓降低15%~25%,對中、重度高血壓合用利尿藥、可加強降壓效、降低不良反應

【不良反應】雖不良反應發生率較低,但也不是絕對安全的,主要不良反應有低血壓(2%),見於開始劑量過大時,應小量開始試用。高血鉀、血管神經性水腫腎功能受損,對腎血管狹窄者更甚。咳嗽,為刺激性乾咳,可能與肺血管床內的激肽及前列腺素等物質的聚積有關。久用可致血鋅降低而引起皮疹味覺嗅覺缺損、脫髮等。補充Zn2+可望克服。

藥物相互作用】合用利尿藥可增強降壓效,並減少Zn2+排泄吲哚美辛可減弱卡托普利的降壓效,此與吲哚美辛抑制前列腺素的合成有關;與地高辛合用,可增高地高辛的血漿濃度等。

32 粉防已鹼 | 交感神經抑製藥 32
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