病理生理學/膽汁的分泌和排泄障礙

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這裡包括兩種情況,一是肝內膽汁淤積(肝內膽汁淤積性黃疸)。二是膽汁膽管排入腸道受阻,引起的阻塞性黃疸。膽道阻塞,毛細膽管內膽汁流不出去,以致壓力升高,膽汁濃縮或膽栓形成,也反過來阻礙膽汁的分泌.

1.肝內膽汁淤積(intrahepatic cholestasis)由於各種原因使肝細胞排泌膽汁障礙,以致肝內膽汁淤滯和血中膽汁成分增多,而無膽道阻塞者,稱為肝內膽汁淤積。可見於原發性膽汁性肝硬變、病毒性肝炎、某些藥物的損害(如酒精氯丙嗪睾丸酮、妊酮等)及個別孕婦。其病變特點:光鏡下,可見有肝細胞腫脹,內有膽色素沉積;嚴重的,有少數肝細胞變性壞死,毛細膽管內膽汁濃縮和有膽栓形成。電鏡下,毛細膽管擴張,微絨毛減少,變平、甚至消失,滑面內質網呈不規則之增生粒線體的嵴捲曲,毛細膽管周圍溶酶體增多等。

肝內膽汁淤積的發病機制,目前還不完全清楚,可能與下列因素有關:

(1)自身免疫機制 原發性膽汁性肝硬化被認為與自身免疫有密切關係,早期見小膽管周圍有淋巴細胞浸潤和小膽管上皮細胞增生和壞死;以後發展成小膽管周圍纖維組織增生和小葉間膽管萎縮,數目減少。病人血中抗粒線體抗體、抗小膽管抗體檢出率高,免疫球蛋白濃度高。

(2)滑面內質網功能障礙膽固醇先在肝細胞滑面內質網中羥化,再在粒線體中進行側鏈氧化,生成游離型初級膽汁酸(primary bile acibs),其中主要是三羥基的膽酸(cholic acid)和二羥基鵝脫氧膽酸(lithochocholic acid)很少。游離型膽汁酸再與牛磺酸甘氨酸結合,形成結合型初級膽汁酸(如牛磺膽酸甘氨膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸或甘氨鵝脫氧膽),與膽紅素、膽固醇形成親水性強的乳粒,分泌入毛細膽管,經膽管排入腸道。膽汁酸鹽在腸內受細菌作用,水解脫羥,成為次級膽汁酸(secondary bile acids),例如牛磺膽酸變為脫氧膽酸(deoxycholicacid),甘氨鵝脫氧膽酸變為石膽酸,然後被重吸收入肝,再經過羥化生成膽酸和鵝脫氧膽酸(圖15-7)。

肝細胞主動分泌膽汁酸鹽,使毛細膽管內滲透壓升高,使水和電解質進入毛細膽管,因此膽汁酸鹽是決定毛細膽管膽汁流量的重要因素,這部分膽汁稱為「膽鹽依賴性膽流」(bile saltdependent bile flow, BSDF)。滑面內質網質損,羥化膽固醇功能降低,此時膽固醇直接經側鏈氧化而生成大量的石膽酸;從腸道重吸收入肝的石膽酸也增多,而在肝內又不能再羥化,因而在細胞內石膽酸過多。膽汁酸為兩親性化合物,一端為極性基團(-0H等),另一端為非極性基團(CH等),膽酸和鵝脫氧膽酸含羥基較多,極性較高,與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性強,較易通過毛細膽管微絨毛分泌入毛細膽管,而石膽酸的羥基少,極性低,與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性差,在毛細膽管微絨毛內發生淤積,滲透活性降低,從而使膽鹽依賴性膽流減少,引起肝內膽汁淤積。

(3)毛細膽管內膽流受到抑制膽鹽分泌可以帶動水分流入毛細血管,這是推動毛細膽管內膽管內膽汁流動的一個因素。但是,在毛細膽管內膽汁流動率中還有40-70%是由另外的因素推動的,叫做「不依賴於膽鹽的膽流(bile salt independent bile flow, BSIF)。BSIF在毛細膽管的膽汁流中似有更重要作用。實驗證明,氨丙嗪雌激素、特別是炔雌醇可抑制BSIF。凡能抑制細胞質膜Na+-K+-ATP酶的物質(如毒毛旋花苷),可抑制BSIF。氯丙嗪和炔雌醇(避孕藥)在人可引起肝內膽汁淤積,可能是通過抑制Na+-K+-ATP酶而起作用的。

膽汁酸的生成和肝腸循環


圖15-7 膽汁酸的生成和肝腸循環

正常石膽酸生成很少,結合石膽酸約佔結合型膽汁酸總量的1-2%,滑面內質網功能障礙時,石膽酸生成增多。

(4)微絲的功能降低毛細膽管微絨毛中有豐富的微絲,其中含有肌動蛋白樣的收縮蛋白。微絲在膽汁分泌中的重要性可用下述實驗說明;用細胞鬆弛素(選擇性地降低微絲的功能)灌流大鼠肝臟1小時,膽汁流量減少50%,灌流2小時,膽流完全停止,微絲的作用大概是通過它的收縮、鬆弛,使微絨毛變形,毛細膽管擴張或縮小,從而推動膽汁流動。

各種原因引起的肝內膽汁淤積,幾乎無例外地都有毛細膽管微絨毛的形態變化,如腫脹、變形、數目減少等。

由於肝細胞膽汁分泌障礙,發生肝內膽汁淤積,膽汁則從肝細胞彌散入血,造成肝內膽汁淤積性黃疸(圖15-8),血液中膽汁酸鹽增多。其膽色素代謝變化:血清結合膽紅素明顯增多,膽紅素定性試驗直接陽性反應;糞和尿內尿(糞)膽素元減少;尿內膽紅素陽性。除膽紅素代謝變化外,絕大多數病人血清鹼性磷酸酶顯著升高,還有其它肝功能損害的變化。

2.膽汁由膽管排入腸道受阻—阻塞性黃疸

常見於膽道結合、蛔蟲腫瘤膽管炎,使膽道狹窄或阻塞。膽汁排入腸道受阻,阻塞上部的膽管內則有大量的膽汁淤積膽管擴張,壓力升高,膽汁通過破裂的小膽管和毛細膽管而流入組織間隙和血竇,引起血內膽紅素增多(膽汁酸鹽也進入血循環),產生黃疸(圖15-6,15-8)。

阻塞性黃疸(obstructive jaundice)的膽色素代謝特點和肝內膽汁淤積性黃疸很難加以區別(表15-2),都表現為血清結合膽紅素明顯增多,尿內膽紅素陽性,尿和糞內尿(糞)膽素元減少,如膽道完全阻塞,尿(糞)膽素元可以沒有,但是阻塞上部膽道有感染,結合膽紅素可被細菌還原為尿(糞)膽素元,吸收入血由腎臟排出。由於對這兩種黃疸治療不同,必須認真加以區別,肝內膽汁淤積性黃疸,除膽色素代謝障礙外,往往有其它肝功能的損害。另外,肝臟穿剌取活組織檢查和膽道造影,對確定診斷有較大的幫助。

結合型膽紅素返流入血機理


圖15-8 結合型膽紅素返流入血機理

……未結合膽紅素

——結合膽紅素

M:滑面內質網,L:溶酶體,G:Golgi(高爾基)氏器

1.肝細胞之間的橋粒體受破壞,毛細膽管內膽汁流入狄氏腔和血竇。

2.小膽管破裂,膽汁流入組織間隙,再吸收入血。

3.肝膽汁分泌方向發生改變,由肝細胞分泌入狄氏腔和血竇。

肝內膽汁淤積和阻塞性黃疸時,不僅血清結合膽紅素增加,膽汁酸鹽在血液中也大量增加。膽汁酸鹽可剌激皮膚感覺神經,引起搔癢;通過對迷走神經作用而引起心動徐緩血壓降低。膽汁酸鹽也有抑制腦的呼吸作用,表現為疲倦,精神不振。

膽汁酸鹽排入腸道減少,可引起脂肪消化吸收不良,維生素K脂溶性維生素吸收減少。正常凝血酶原凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成需要有維生素K參與,如果維生素K缺乏,上述凝血因子的谷氨酸殘基不能羥化成γ-羧基谷氨酸殘基,就不能Ca++結合參與凝血過程,而使血液凝固性降低。

32 肝細胞對膽紅素分泌障礙 | 肝細胞對膽紅素的攝取、結合和膽汁分泌綜合性障礙 32
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