氯吡格雷
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氯吡格雷是一種抗血小板藥物，主要用於冠心病的患者的治療和預防，該藥有進口的（波立維）和國產的（泰嘉），價格相差懸殊。若沒有行PCI或CABG的患者，經濟不許可，則可選用國產的便可，若曾經有PCI活CABG，則進口的較好，具體應根據患者情況而定。
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藥效學特性
氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑。ATC分類為：BO1AC/04。氯吡格雷選擇性也抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPlllb/llla複合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必須經生物轉化才能抑制血小板的聚集，但是還沒有分離出產生這種作用的活性代謝產物。除ADP外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，抑制其它激動劑誘導的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用。暴露於氯吡格雷的血小板的壽命受到影響。而血小板正常功能的恢復速率同血小板的更新有關。從第一天起，每天重複給氯吡格雷75mg，抑制ADP誘導血小板聚集，抑制作用在3-7天達到穩態。在穩態，每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平維持中40%-60%,在治療中止後一般約在5天內血小板聚集和出血時間逐漸回到基線。
臨床試驗
氯吡格雷的臨床療效來自於CAPRIE臨床試驗。該試驗的入組病人有19，185個，為多個中心，多國家，隨機雙盲比較氯吡格雷（75mg/天）和阿司匹林（325mg/天）作用的平行臨床研究。
隨機入選的病人為：
1）有近期心肌梗死史（35天內）
2）近期缺血性中風史（7天-6個月內），至少近一周內仍有繼發神經系統症状。
3）確診外周動脈疾病（PAD）病人接受隨機治療1-3年，在心肌梗死組中，大多數患者在急性心肌梗死後的初期服用阿司匹林。
與阿司匹林相比，氯吡格雷可顯著降低新的缺血性事件（包括心肌梗死，缺血性中風和其它血管疾病死亡）的發生率。其中，939件發生在氯吡格雷治療組，1020件發生在阿司匹林治療組（相對危險降低（RRR）8.7%[95% CI:0.2-16.4];P=0.045）,相當於每1000名病人接受2年治療，10[CI:0-20]名病人就可避免出現一次缺血性事件。氯吡格雷治療組和阿司匹林治療組的總體死亡率分別為5.8%和6.0%，沒有顯著性差異。根據心肌梗死，缺血性中風和其它血管疾病死亡進行分組分析，由於PAD（尤其是那些有心肌梗死史的病人）（RRR=23.7%;CI:8.9-36.2）入組的病人和由於嚴重缺血性中風（與阿司匹林治療組相比沒有顯著性差異）（RRR=7.3%;CI-5.7-18.7）入組的病人受益最大（p=0.003）。由於近期心肌梗死而入選的病人，氯吡格雷治療組的有效率略低於阿司匹林治療組，但在統計學上無差異（RRR=4.0%;CI:-22.5-11.7）。而且，根據年齡分組分析，氯吡格雷對75歲以下病人的治療作用好於75歲以上病人。由於CAPRIE臨床試驗並沒刻意設計來評價氯吡格雷對某組病人更有效，所以這種差異是否真實或是偶然還是不清楚。
臨床前安全性研究
大鼠和狒狒臨床前最常見的反應為肝臟發生變化。所服劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷後使用劑量的25倍，這些肝臟變化是由於藥品對肝臟代謝酶影響的結果。大鼠和狒狒服用高劑量氯吡格雷，胃耐受性差（胃炎、胃潰瘍和/或眩暈）
以每天大至77mg/kg劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷沒有發現致癌的證據。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天75mg）大25倍。
經過一系列體內的體外試驗證實氯吡格雷無致突變效果。
氯吡格雷對雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒有影響，對大鼠和兔子均無致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼兒的發育。藥代動力學研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄，因此，不排除氯吡格雷有直接（輕微毒性）或間接（味道不好）作用。
藥代動力學
多次口服氯吡格雷75mg以後，氯吡格雷吸收迅速，母體化合物的血漿濃度很低，一般在用藥2小時後低於定量限（0.00025mg/L）。根據尿液中氯吡格雷代謝物排泄量計算，至少有50%的藥物被吸收。
氯吡格雷主要由肝臟代謝。血中主要代謝產物是羧酸鹽衍生物，其對血小板聚集也無影響，占血漿中藥物相關化合物的85%。多次口服氯吡格雷75mg以後，血藥濃度約在1小時後達峰（30mg/l）
氯吡格雷主要由一種藥物前體，通過氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然後再經過水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由細胞色素P450同功酶2B6和3A4調節，1A1、1A2和2C19也有一定的調節作用。體外分離這種活性代謝物顯示它可迅速不可逆的與血小板受體結合，從而抑制血小板聚集。但在血中未檢測到此種代謝物。
在氯吡格雷50-150mg範圍內，主要代謝物藥代動力學為線性增長（血漿濃度與劑量成正比）。
在很廣的濃度範圍內，氯吡格雷及其主要代謝物均可在體外與人體的血漿蛋白可逆性結合（分別為98%和94%）。
人體口服14C標記的氯吡格雷以後，在5天內約50%由尿液排出，約46%由糞便排出，一次和重複給藥後，血漿中主要代謝產物的消除半衰期為8小時。
每天重複服用波立維75mg後，嚴重腎損害病人（肌酐清除率5-15ml/min）和健康志願者。儘管ADP誘導血小板聚集抑制作用低於健康志願者25%，但出血時間的延長與每天服用氯吡格雷75mg的健康志願者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。
健康志願者及患有肝硬化（Child-Pugh classA或B）病人單次，多劑量服用氯吡格雷，對氯吡格雷藥效學硬化病人單次，多劑量服用氯吡格雷，對氯吡格雷藥效學及藥代動力學進行研究。表明每天一次服用氯吡格雷75mg，進行10天，藥物安全，受試者對藥物耐受良好。肝硬化病人單次服藥及穩態氯吡格雷血藥濃度峰值高於健康志願者幾倍。但肝硬化組和健康志願者組間血中主要代謝物濃度，結ADP誘導血小板聚集的抑制作用和出血時間均相當。
適應症及用法
可用於防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的併發症。應用於有過近期發生的中風、心肌梗死或確診外周動脈疾病的患者，治療後可減少動脈粥樣硬化事件的發生（心肌梗死、中風和血管性死亡）。
用法用量
波立維的推薦劑量為每天 75mg，與或不與食物同服，對於老年患者不需調整劑量。
不良反應
常見的不良反應有皮疹（4%）、腹瀉（5%）、腹痛（6%）、消化不良（5%）、顱內出血（0.4%）、消化道出血（2%），嚴重粒細胞減少（0.04%）。與阿司匹林相似。主要是大型臨床試驗（CAPRIE）中評價的結果。該研究中氯吡格雷的總體耐受性與ASA相當，與年齡、種族和性別無關。出血性疾病：胃腸道出血、紫癜、淤血、血腫、鼻衄、血尿、眼出血（主要是結膜出血）和顱內出血。氯吡格雷治療病人的嚴重出血發生率為1.4％。血液系統：包括嚴重中性粒細胞減少，再生障礙性貧血和嚴重血小板減少，均比較罕見。
通過對11，300多病人的治療，其中7000多病人接受治療1年或以上，評價氯吡格雷的安全性。大型臨床研究（CAPRIE）中，服用75mg/天氯吡格雷，與服用325mg/天阿司匹林相比耐受良好。不論年齡，性別和種族，氯吡格雷的總體耐受性與阿司匹林類似。在CAPRIE試驗中臨床主要的不良反應討論如下：
（一）出血：
接受氯吡格雷或阿司匹林治療的病人，出血的總發生率為9.3%。氯吡格雷和阿司匹林嚴重出血事件的發生率分別為1.4%和1.6%。
接受氟吡格雷治療的病人，胃腸道出血的發生率為2.0%，需住院治療的為0.7%，而阿司匹林分別為2.7%和1.1%。
與阿司匹林相比，服用氯吡格雷的病人其他出血事件的發生率高（7.3%vs6.5%）,但兩個治療組的嚴重事件發生率相似（0.6%vs0.4%）.兩個治療組最常見不良事件為：紫癜/挫傷/血腫，和鼻出血，其他還有血腫、血尿和眼部出血（主要是結膜出血）。
顱內出血發生率氯吡格雷為0.4%，阿司匹林為0.5%。
（二）血液病：
有6個病人出現嚴重中性白細胞減少症（中性白細胞﹤0.45×109/1）,4個屬於氯吡格雷組（ 0.04%）,2個屬於阿司匹林組（0.02%）。9599個氯吡格雷組病人中有兩人出現中性白細胞數為零，而阿司匹林組的9586個病人中無人出現。氯吡格雷組病人中出現一例再生障礙性貧血。
氯吡格雷組嚴重血小板減少症（﹤80×109/1）發生率為0.2%，阿司匹林組為0.1%；出現血小板計數≦30×109/1的情況非常少。
（三）胃腸道反應：
總體來講，胃腸道反應的發生率（如腹痛、消化不良、胃炎和便秘）氯吡格雷組為27.1%，而阿司匹林組為29.8%。而且，由於胃腸道的副作用而退出治療的氯吡格雷組為3.2%，阿司匹林組為4.0%。但是，各組臨床嚴重副反應的發生率沒有統計學差異（3.0%vs.3.6%）。兩個治療組最常見不良事件為：腹痛、消化不良、腹瀉和噁心。其他還有便秘、牙病症、眩暈和胃炎等。
腹瀉發生率氯吡格雷組為4.5%，明顯高於阿司匹林組（3.4%）。嚴重腹瀉的發生率兩治療組相似（0.2%vs.0.1%）。消化道，胃及十二指腸潰瘍的發生率氯吡格雷組為0.7%，而阿司匹林組為1.2%。
（四）皮疹和其它皮膚病：
皮膚及其附屬組織疾病的發生率，氯吡格雷組為15.8%（0.7%嚴重），明顯高於阿司匹林組（4.2%vs.3.5%）。氯吡格雷級瘙癢發一率也高於阿司匹林組（3.3%vs.1.6%）
中樞和周圍系統疾病：
氯吡格雷組中樞和周圍神經系統疾病總發生率（例如：頭痛、眩暈、頭昏和感覺異常）明顯低於阿司匹林組（22.3%vs.23.8%）。
（五）肝臟和膽道疾病：
兩治療組肝臟和膽道疾病總發生率相似（3.5%vs.3.4%）
上市後使用情況：
上市後使用證實了氯吡格雷的安全性，曾出現過過敏症状，主要包括皮膚反應（斑丘疹或紅斑疹，蕁麻疹…）和/或瘙癢。出現支氣管痙攣、血管生水腫或類過敏性反應的情況較少。
上市後，極少數曾出現過血栓性血小板減少性紫癜（TTP）（1/200，000病人）
禁忌
注意事項
- 患有急性心肌梗死的病人，在急性心肌梗死最初幾天不推薦進行氯吡格雷治療。
- 由於缺少相關數據，不主動推薦使用氯吡格雷治療不穩定型心絞痛、PTCA（有支架）、CABG和急性缺血性中風（短於7天）。
- 與其它一些抗血小板藥同時使用，氯吡格雷對那些由於創傷、手術或其它病理原因而可能引起出血增多的病人，應慎用。病人擇期手術，且無需抗血小板治療，術前一周停止使用氯吡格雷。
- 氯吡格雷延長出血時間，對於有傷口（特別是在胃腸道和眼內）易出血的病人應慎用。
- 病人應知服用氯吡格雷止血時間可能比往常長，同時病人應向醫生報告異常出血情況，手術前和服用其它新藥前病人應告知醫生他們在服用氯吡格雷。
- 由於患有腎臟損傷病人使用氯吡格雷的經驗極有限，因此這些病人應慎用氯吡格雷。
- 嚴重肝病的病人可能有出血傾向，這類病人使用本藥的經驗極有限，應慎和氯吡格雷。
- 由於服用華法令也有出血傾向，所以服用本藥時不推薦同時使用華法令。
- 由於同時服用阿司匹林，非甾體解熱鎮痛藥，肝素和血栓溶解劑可增加出血的危險，所以不建議同時服用（[見藥物相互作用]）。
- 對於同時服用易出現胃腸道損傷的藥物（如非甾體解熱鎮痛藥）的病人應慎用氯吡格雷（見[藥物相互作用]）。
- 未見屬用本藥後對駕駛或心理學檢測產生影響。
特殊人群用藥
孕婦及哺乳期婦女用藥
大鼠和兔子生殖研究表明氯吡格雷對受精和胎兒無影響。同於對孕婦無足夠的嚴格的對照研究，因此懷孕期間不建議服用此藥。
對大鼠的研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄，但不清楚本藥是否從人的乳汁中排泄。
兒童用藥
本品在兒科使用的安全性有效性還未明確。
老年患者用藥
老年人（不小於75歲）在血漿中主要代謝物濃度明顯高於年輕健康志願者，但較高的血漿濃度與血小板聚集及出血時間的差異無關，故沒有必要對老年人調整劑量。
藥物相互作用
華法林：見注意事項。
（一）阿司匹林（ASA）
阿司匹林不改變氯吡格雷對由ADP誘導的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強了阿司匹林對膠原誘導血小板聚集的作用效果。伴隨氯吡格雷使用阿司匹林500mg，一天服用兩次，使用一次，並不顯著增長氯吡格雷引起的出血時間延長，長期同時服用阿司匹林和氯吡格雷的安全性還沒有定論。（見[注意事項]）。
（二）肝素：
在健康志願者的研究中，氯吡格雷不改變肝素在凝血上的作用，不必要改變肝素的劑量。同時服用肝素不影響氯吡格雷誘導的對血小板聚集的抑制效果。由於同時服用的安全性沒有確定，因此使用應謹慎。
（三）血栓溶解劑：
近期發作的心肌梗死的病人，同時服用氯吡格雷，rt-PA和肝素，評價其安全性。臨床出血的發生率與 rt-PA和肝素同阿司匹林同時服用的發生率相似。由於氯吡格雷與其他血栓溶解劑同時服用的安全性沒有確立，因此使用時應謹慎。（[注意事項]）
（四）非甾體解熱鎮痛藥（NSALDS）
健康志願者同時服用萘普生和氯吡格雷與潛在的胃腸道出血有關，由於缺少氯吡格雷與其他非甾體解熱鎮痛藥藥物相互作用研究，所以是否同所有非甾體解熱鎮痛同時服用均會提高胃腸道出血事件還不清除。因此，非甾體解熱鎮痛藥和氯吡格雷同時口服時應小心。（[注意事項]）
（五）其它聯合治療：
通過大量的臨床試驗對氯吡格雷藥效學相互作用和藥代動力學相互作用進行研究。未見氯吡格雷與阿替洛爾及硝苯地平，單獨或兩者同時合用時，出現顯著的臨床上藥效學相互影響，而且，氯吡格雷與苯巴比妥善，西咪替丁或雌二醇的合用不顯著影響氯吡格雷的藥效學活性。
與氯吡格雷合用，地高辛和茶鹼的藥代動力學特性沒有改變。同時使用制酸劑不改變氯吡格雷吸收。
人體肝微粒體酶研究表明，氯吡格雷羧代謝物可抑制P450（2C9）活性。因此氯吡格雷可能會升高某些藥物如苯妥英，甲苯磺丁脲，和其它一些通過P450（2C9）代謝的非甾體解熱鎮痛的血藥濃度。CAPRIE研究表明苯妥英，甲苯磺丁脲同氯吡格雷合用安全。
藥物過量
曾報導過一例過量服用波立維。一位34歲婦女一次服用1，050mg 氯吡格雷（相當於14片75mg/片）沒出現相關的副作用，未進行特殊的治療。病人康復後無後遺症。
健康志願者一次口服600mg(相當於8片75mg/片)氯吡格雷無副反應報導。出血時間延長因子為1.7，與常規劑量（75mg/天）治療觀察到的結果一樣。
沒有氯吡格雷專用的解毒藥。如果需要迅速恢復正常的出血時間，可進行血小板輸血以拮抗氯吡格雷的藥理作用。
參看
參考文獻
- 《新編藥物學》第17版.陳新謙主編
- 《藥理學》人民衛生出版社第七版醫學教材.楊寶峰主編
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