小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血症
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X-連鎖高免疫球蛋白M血症(X-linked hyper IgM syndrome，XHIM)為一較罕見的原發性免疫缺陷病。該病以反覆感染為特徵，伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正常或升高。
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小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血症的病因
(一)發病原因
很長一段時間裡，人們認為HIM是B細胞內源性缺陷導致的免疫球蛋白轉換障礙，直到1983年才認識到T細胞缺陷，不能向B細胞提供有效的輔助信息與HIM的發病有密切關係。1991年使用單克隆技術，發現XHIM是T細胞不能表達CD40L所致。CD40L，基因位於Xq26.3～27，長13kb，由5個外顯子和參插其間的4個內含子組成，其表達產物CD40配體(CD40L)屬腫瘤壞死因子(TNF)超家族的Ⅱ型跨膜蛋白，主要以三倍體形式表達在活化的CD4+T細胞上。
CD40L基因突變的資料庫已建立，在75個突變中，42個為編碼區單個核苷酸置換(大多為錯義突變)，導致胺基酸置換和過早轉錄終止。其他突變類型有插入、大片基因缺失和非框架缺失。突變熱點主要集中在第5號外顯子。上海第二醫科大學新華醫院最近在國內發現1例XHIM的CD40L基因點突變。
(二)發病機制
CD40L與B細胞上CD40結合是產生記憶B細胞，組成生髮中心的關鍵信號，並促進IgM類別轉化為IgG、IgA或IgE。T細胞通過CD40L與巨噬細胞和樹突狀細胞CD40結合，可誘導其分泌IL-12，形成對細胞內微生物的免疫應答。
CD40L基因突變的結果改變了CD40L蛋白的晶體結構，使其與CD40分子結合位點不能有效暴露，或增強該區的厭水性，從而不能與CD40分子結合，導致T細胞依賴抗原的再次免疫應答障礙。因此，患者易發生細菌、卡氏肺囊蟲和隱孢子蟲感染。
小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血症的症状
1.感染 隨著來自母體的抗體衰減，XHIM患兒在出生後6個月～2歲出現反覆上呼吸道感染，細菌性中耳炎和肺炎，卡氏肺囊蟲肺炎可為本病最早的表現。胃腸道併發症和吸收障礙也較常見，賈第鞭毛蟲和隱孢子蟲感染可致遷延性腹瀉。扁桃體、皮膚和軟組織感染常見，氣管周圍軟組織感染往往威脅生命。因中性白細胞減少而致持續性口炎和複發性口腔潰瘍。
2.淋巴組織增生和自身免疫性疾病 扁桃體、脾、肝臟等淋巴組織增生和腫大是XHIM的共同表現。自身抗體的出現與血小板減少，溶血性貧血，甲狀腺功能減退和關節炎有關。
3.腫瘤 淋巴組織腫瘤最為常見，佔XHIM合併腫瘤的56%;肝臟和膽道腫瘤也可發生，此很少見於其他原發性免疫缺陷病。
臨床反覆嚴重感染的特點，加之血清IgM增高和IgG、IgA降低，以及外周血象的相應改變等可確診。
小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血症的診斷
小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血症的檢查化驗
1.免疫球蛋白 血清IgG、IgA、IgE缺乏或明顯降低，極個別病人血清IgA和IgE可升高者，血清IgM水平正常或高達1000mg/ml，呈IgM多克隆擴增。IgM增高與反覆和慢性刺激有關，而不是CD40L缺陷的直接結果。T細胞依賴性抗原(如噬菌體φx174)抗體反應示IgM抗體反應降低，無IgG抗體形成。B細胞受抗原刺激後，表面IgM的V區突變率減少，影響其親和性和特異性。
2.外周血T細胞和B細胞 外周血B細胞數和表達膜IgM、IgD正常，偶然可同時表達IgM和IgG，不表達其他類型免疫球蛋白。總T細胞數量和亞群百分率均在正常範圍，但T細胞增殖反應降低。
3.其他檢查 50%的患兒呈現持續性或周期性的中性白細胞減少，25%的患兒由於自身抗體導致貧血及血小板減少症。
4.CD40L檢測 用可溶性CD40配體(CD40L)的受體或抗CD40L單株抗體檢測活化CD4+T細胞上有無CD40L表達，該分子表達陰性可診斷為XHIM。新生兒期T細胞CD40L分子呈生理性表達低下，應在19～28周後才進行此類檢查。CD40L基因突變的分析可明確診斷，也可用於產前診斷和發現女性疾病攜帶者。
5.X線胸片 可見細菌性肺炎、間質性肺炎或卡氏肺囊蟲肺炎的表現。
6.B超 可見肝、脾腫大和淋巴結腫大，或發現肝臟、膽道的腫瘤。
小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血症的鑒別診斷
與非X-連鎖高IgM血症鑒別，其臨床表現與XHIM相似，但遺傳特徵不同，為常染色體隱性或顯性遺傳方式。
小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血症的併發症
反覆的嚴重感染，發生胃腸道併發症和吸收障礙，持續性口炎和複發性口腔潰瘍。並可發生血小板減少，溶血性貧血，甲狀腺功能減退及惡性腫瘤。
小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血症的預防和治療方法
1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發生與胚胎期發育不良密切相關。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發生病毒感染(特別是風疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統，特別是在孕早期，可使包括免疫系統在內的多系統受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，儘可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養，及時治療一些慢性病。
2.遺傳諮詢及家族調查 雖然大多數疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳諮詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對於抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對於某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發現有患者，同樣應在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發生。
3.產前診斷 某些免疫缺陷病能進行產前診斷，如培養的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些聯合免疫缺陷病;胎兒血細胞免疫學檢測可診斷 CGD、X-聯無丙種球蛋白血症、嚴重聯合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。本症是一種相對罕見的疾病，但早期準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳諮詢(產前診斷甚至宮內治療)非常重要。
小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血症的西醫治療
(一)治療
每月按500mg/kg輸注IVIG對減少感染的頻度和嚴重程度十分重要。如果患兒反應欠佳，可加大IVIC輸注的量和頻率。為了防止支氣管擴張等併發症的發生，血清IgG水平應保持在正常IgG範圍的高限。常規輸注IVIG可使血清IgM水平降低或正常化，恢復正常生長，臨床症状消失;部分患兒的中性白細胞減少症得到緩解。
磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(復方新諾明)預防性治療，以防止發生卡氏肺囊蟲肺炎。持續性中性白細胞減少症可用非格司亭(G-CSF)治療。並發淋巴細胞增生，關節炎或其他自身免疫性疾病，對IVIG無反應的患兒可採用激素治療。
(二)預後
總體來講，X-HIM的預後比XLA差。自身免疫性疾病、腸道疾病、中性白細胞減少症以及惡性腫瘤發病率很高，增加了該病額外的病死率。因此應及早進行骨髓移植。
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