醫院藥學/物理化學的配伍變化
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藥物間的物理化學配伍變化由於所處理狀態或劑型的不同而不同。有些變化的基本機理是相同的。
（一）固體藥物的生理化學配伍變化固體狀態下配伍的物理變化主要是配伍時出現潤濕、液化、硬結、變色、分解型時及產生氣體等現象。
1．潤濕與液化製造固體型時為了有利於成型，大多數成分保持固態，但有時二種或二種以上的固體藥物配伍時在製造或貯存過程中發生潤溫和液化，給製造上帶來因難和影響產品質量。造成潤濕與液化的原因主要有四個：
（1）由於藥物間反應成水分，固體的酸類與鹼類物間反應能形成水。如製造泡騰固體製劑時常用碳酸氫鈉與有機酸（如枸櫞酸），兩者混合時在稍高濕度下會較快產生中和反應放水分，使混合物潤濕。
（2）含結晶水多的鹽與其它藥物發生反應後形成含結晶水少的鹽而放出結晶水。如醋酸鉛與明礬混合則放出結晶水。
（3）混合物的臨界相對濕度下降而吸濕：固體藥物的吸濕與度及空氣相對濕度有關。一些水溶性藥物在室溫下其監界相對濕度高時則會出現潤濕甚至液化（見散劑部分）。
（4）形成低共熔混合物：一些醇類、酚類、酮灰、酯類藥物如簿荷腦、樟腦、香、草酚、苯酚、水合氯醛等，在一定溫度下低共熔混合物能否液化或潤濕除與混合物中的藥物本身熔點等性質有關外還與混合物中二重量比有關。藥物的粒徑越細產生潤濕或液化的速度越快，研磨也能加快潤濕。，形成低共熔混合物的液化利於製造。另外有研究表明形成低共熔混合物能促進一些藥物的溶解速率。如65％阿司匹林與37％乙醯苯胺所形成的低共熔混合物比二者相同比例的混合物溶解快。氯黴素與尿素的低共熔混俁物可加速氯黴素的溶解和吸收。這是由於這些固體的低共熔混合物是一種固體分散物。
2．結快散劑、顆粒劑由於藥物吸濕而後又逐漸乾燥會引起結塊。結塊會使這類劑型的質量變壞，有時會同導致藥物分解失效。
3．變色藥物間引起氧化還原、聚合、分解等反應時，有時產生帶色化合物或發生顏色上變化，如含酚基化合物與鐵鹽間相互作用使混合物顏色有變化。有些藥物容易氧化變色，而與另一藥物配伍時則反應加速，如水楊酸鹽與鹼性藥物配伍。有些藥物在光線照射，高溫及濕度下反應更快。
4．產生氣體產生氣體也是藥物發生化學反應的結果。如碳酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽與酸類藥物，銨鹽及烏洛托品與鹼類藥物混合時也可能產生氣體。如溴化銨與利尿素配伍可放出氯氣。固體劑型中藥物配伍變化特別是化學變化比在液體劑型中慢。藥物分散程度越細則越容易引起反應。在空氣乾燥的情況下反應可能變得更慢些。
（二）液體間劑型中藥物間物理化學配伍變化各種液體劑型的藥物配伍變問題雖然各有些差別，但大致相同。目前藥物治療上生廣泛採用注射液給藥而且常常多種注射液配伍在一起注射，因此本節以注液配伍變化為主進行討論。注射液的物理化學配伍變化主要出現混濁、沉澱、結晶、變色、水解、效價下降等現象。如15％的硫噴妥鈉水性注射液與非水溶媒製成的西蘭注射液混合時可析出沉澱。又如多巴胺注射液配伍後逐漸變成粉紅色至紫色。枸櫞酸小檗鹼注射液與等滲氯化鈉混合時則析出結晶狀沉澱等等。肉眼看不到變化的配伍禁忌主要是在一些水溶液中不穩定的藥物，一般都將加入一些溶媒或加入輸液中，有時與其它性注射液混合，在這種情況下原來條件（如pH）產生了變化，因而變得不穩定。如紅霉乳糖酸鹽與葡萄糖氯化鈉注射液配合後（pH為4.5）6小時效價等下降約12％。因為紅霉素在酸糖酸性條件下（pH5以下）不穩定，如果與一些藥物配伍後pH下降至0.4左右則6小時會失效50％以上（250）。這種情況由於肉眼觀察不到，所以帶來的危害性往往是嚴重的。此外，有些藥物與輸液配伍，雖然用肉眼觀察不到沉澱，但用微孔濾膜顯微鏡及電子顯微鏡法可觀察有大量的微粒或微晶存在。如先鋒黴素I號溶液在pH4.9時為12161粒／L，pH8為2831粒／L。pH4.9時粒呈片狀無晶體形大塊沉澱物。而pH6.9時無晶形大沉澱具粘性認為這些物質粘附性在人體血管內壁可能性較大，故易引起局部剌激與靜脈炎。這類問題已引起人們的注意。注射液中產生配伍變化的因素很多,其中主要有以下四個面：
1．輸液的組成常用的輸液有5％葡萄糖注射液，等滲化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、右旋糖酐注射液。轉化糖注射液及各種含乳酸鈉的製劑等，這些單糖、鹽、高分子化合物的溶液一般都比較穩定，常與注射液配伍。有些輸液由於它的特殊性質，而不適於某些注射液的配伍。如：
（1）血液：血液不透明，在產生沉澱混濁時不易觀察。血液成份極複雜，與藥物的注射液混合後可能引起溶血、血球凝聚等現象。
（2）甘露醇：甘露醇注射液含20％以及25％甘露醇，為一過飽和溶液。甘露醇在水中的溶解度（250）為1：5.5故20％已超過其溶解度，但一般不易析出結晶（如有結晶析出，可加溫到370使之完全溶解後應用）。這種溶液加入某些藥物如氯化鉀，氯化鈉等的溶液能引起甘露醇結晶析出。
（3）靜脈注射用脂肪油乳劑：這種製品要求油的分散程度很細，油相直徑在幾個μm以下，這類製品與其它注射液配伍應慎重。因乳劑的穩定性受許多因素影響，加入藥物往往能破壞乳劑的穩定性，產生乳劑破裂，油相合併或油相凝聚等現象。
2．輸液與添加註射液間的相互作用：
（1）溶媒組成的改變：注射劑有時為了有利於藥物溶解、穩定而採用非水性溶媒如乙醇、丙二醇甘油等。當這些非水性溶媒的注射劑加入輸液（水溶液）中時，由於溶媒組成的改變而析出藥物。如氯黴素注射液（含乙醇、甘油等）加入5％葡萄糖注射液中時往往析出氯黴素。但輸注液中氯黴素的濃度低於0.25%則不致析出沉澱。
（2）pH的改變：注射液pH值是一個重要因素，在不適當的pH下，有些藥物會產生沉澱或加速分解。如新生沉澱。5％硫噴妥鈉10ml加於5％葡萄糖500ml中則產生沉澱。這都是由於pH下降而產生沉澱。許多抗生素類藥物不同pH條件下其分解速度頗不同。如乳糖酸紅霉素在等滲氯化鈉中（pH約6.45）24小時分解3％，若在糖鹽水中（pH約5.5）24小時則分解32.5％。輸液本身pH是直接影響混合後pH的因素之一。而各種輸液有不同的pH值範圍，而且所規定的pH範圍較大。例如葡萄糖注射液的pH為3.2－5.5，如pH為3.2則與酸不穩定的抗生素配伍時會引起分解失效的百分數較大。如青黴素G在混後pH值為4.5的溶液中在4小時內損失10％，而在pH3.6時，一小時即損失10％；4小時損失40％的效價。先鋒黴素5號在5％葡萄糖注射液中與維生素C注射液配伍，24小時內含量下降8.9％。因此聯合使用時間不可超過6小時。PH對藥物穩定性影響極大。這是因為這些物質的分解速度與溶液中的［H+］有關。PH相差一個單位則［H+］最低抑制劑之間，［H+］相差約200倍。而葡萄糖氯化鈉注射液（pH3.5-6.0）則［H+］相差約320倍。很多藥物在這種pH輻度中不適應。因此，對製劑的pH及其範圍應有足夠的注意。
（3）緩衝容量：pH對於產生配伍禁忌影響雖然很大，但藥液混合生的pH是受注射中所成份的緩衝能力決定的（有些加入緩衝劑）。緩衝劑抑pH變化能力的大小稱為緩衝容量。有些輸液中含有陰離子如乳酸根等，它們有一定緩衝容量。在酸性溶液中沉澱的藥物，在含有緩衝能力的弱酸溶液中常會出現沉澱。如5％硫噴妥鈉10ml加入生理鹽水或林格氏液（500ml）中不產生變化，但加入5％葡萄糖或含乳酸鹽的葡萄糖液中則析出沉澱，這是由於具有一定低pH並有一定緩衝容量的溶液，使混合後的pH下降至藥物沉澱的範圍以內所致。
（4）離子作用：有些離子能加速某些藥物的水解反應。如乳酸根離子能加速氯苄青黴素的水解。若氯苄青黴素在含乳酸的復方氯化鈉注射液中4小時後可損失20％則沒有變化。乳酸根還能加速青黴素G的分解，pH為6.4時青黴素G的分解速度與乳酸根離子濃度（在0.1M-0.5M之間）成正比，且其作用比枸櫞酸根強。另一方面，青黴素G及某些半合成青黴素如氨苄青黴素等在權性是能胺蔗糖、葡萄糖及右旋糖酐所作用使效價下降，但在370和pH高於8.0時在10％葡萄糖、5％葡萄糖或6％右旋糖酐中其效價下降的趨勢則能被足夠量的碳酸氫鈉所抑制，在室濕失效變慢。
（5）直接反應：某些藥物可直接與輸液中一種成份反應。如四環素與含鈣鹽的輸液在中性或鹼性下，由於形成螯而合物而產生沉澱。但此螯合物在酸性下有一定的溶解度，故在一般情況下與復方氯化鈉配伍時不同至於出現沉澱。除Ca++外，四環素還能與Fe++形成紅色、AI++形成黃色、Mg++形成綠色的螯合物。
（6）電解質的鹽作用：例如兩性黴素B在水中不溶，在強酸性及強鹼性溶液中能溶解（1mg/ml）本品的注射用水的溶液為膠體分散，只能加在5％葡萄糖注射液中靜滴。如果在大量電解的輸液中則能被電解質鹽析出來，以致膠體粒子凝而產生沉澱。
（7）聚合反應：有些藥物在溶液中可能形成聚俁物。如氨苄青黴素10％（）的濃貯備淮雖貯於冷暗處，但放置期間pH稍有下降便出現變色，溶液變粘稠，甚至會產生沉澱。這是由於形成聚合物所致。有人認為青黴素的變態反應與形成聚合物有關。氯苄青黴素的聚合作用認為與6氨基青黴素酸相似。青黴素G與先鋒黴素II亦有類似的反應。聚合物會引起過敏。聚合物會引起過敏、聚合物形成過程與時間及溫度均有關。
（8）藥物與機體中某些成份的結合：某藥物如青黴素與蛋白南能結合。這種結合可能會增中變態反應，缺以這種物質加入蛋白質類輸液中使用是不妥當的。
3．注射液之間的相互作用：除將兩種以上的注射液混合以外，還常常將兩種以上的注射液加入輸液中一起作靜注。兩種注射液混混後的藥物濃度比與輸混合者大，因而更容易出問題。這方面的配伍變化，大部分是由於pH改變的影響。由於兩種注射液的pH穩定範圍差較大，例如鹽酸四環注射液的pH1.8-2.98，而磺嘧啶鈉的注射液的pH為8.5-10.5,以在混合容易產生配伍變化。許多有機鹼在水中難溶而需製成強本牟鹽，如氯丙嗪加鹽酸製成酸氯丙嗪則在水中易溶。但當加鹼於酸氯丙嗪溶液中又會析出氯丙嗪。許多有機酸類（如巴比妥類、磺胺類等）在水中難溶，需要加鹼製成的鈉鹽才能配成溶液。所以這類注射液與其它酸性液配伍後，由於混合液pH的變化而往往容易產生沉澱。如鹽酸四環注射液與乳酸鈉注射配伍時，則使鹽酸四環素注射液pH上升而析出四環素的沉澱。
在輸液中，加入兩種以上的注射液，由於最後體積的增加而增加了溶解量以致有時不致出現沉澱。如氯茶鹼注射液加於5％葡萄糖液（1g/L）時為pH8.5，再加鹽酸球素（0.5g/L）則pH下降到4.0這是由於鹽酸四球素加了抗壞血酸作緩衝使pH變低。氨茶鹼在pH8.0以睛是不穩定的。此混合液在12小時內無沉澱產生，但浴液顏色變暗。
4．影響配伍變化的其它因素：
（1）配合量：配合量的多少影響到濃度，一此物在一定濃度下才出現沉澱。如阿拉明注射液與氫化可的松琥珀酸鈉注射液，在等滲化鈉或5％葡萄糖注射液中各為100mg/L時，觀察不到變化。但濃度為300mg/L氫化可的松琥珀酸鈉與200mg/L阿拉明時則出現沉澱。
（2）反應時間：許多藥物在溶液中的反應有時很漫，個別注射液混合向小時才出現沉澱，所以在短時間內使用完是可以的。但作用輸液的時間有長有短，一般在4小時內應輸完。如需要入的量較大時，可分為幾次輸入，每次重新配合，這樣還可減少液被污染的機會。
（3）溫度：反應速度受溫度影響很大，一般每升高10℃反應速度增2-3倍。通常輸液過程中溫度波動不大。但須注意注射液混合後注射（輸入）前這段時間要短,如將粉末或凍干的安辣劑製成貯備溶液時，此濃溶液應貯存於冷暗處，以防止因濕度過高或時間過長而變質。
（4）氧與二氧化碳的影響：有些藥物製成注射液須在安瓿內充填惰性氣體如N2等，以防止藥物被氧化。有些CO2的影響，如苯妥英鈉、硫噴妥鈉等注射液，因吸收空氣中的CO2使溶液的pH下降，故亦能有析出沉澱的可能。
（5）光敏感性：有些藥物對光是敏感的，如兩性黴素乙、呋喃妥因鈉、磺胺嘧啶鈉、核黃素，四環素類雌性激素類藥物。兩性黴素乙的液體應以黑紙遮好，避免強光照射。
（6）混合的順序：有些藥物楊合時產生沉澱現象可用改變混合順序的方法來克服。如1g氨茶鹼與300mg菸酸配合，先將氨茶鹼用輸淮稀釋至100ml，再慢慢加入菸酸則可達到澄明的溶液，如先將兩種藥液混合後稀釋則會析出沉澱。
（7）成份的純度：有些製劑在配伍時發生的異常現象，並不是由於成份本身而是由於原輔料的不純（含有雜質）所引起。例如氯化原料中含有微量的鈣鹽，當與2.5%枸櫞酸鈉注射液配合時往往產生枸櫞酸鈣的懸浮微粒而混濁。中草藥注射液中未除盡的高分子雜質也能在長久貯存過程中。或與輸液配液配伍時出現混濁或沉澱。此外還應考慮到注射劑中常常加有各種附加劑，如緩衝劑，助溶劑、抗氧劑等，它們之間或它們與藥物之間往往會發生反應而出現配伍變化。注射液中有極小一部分為油性溶液混懸液，由於油水不相混溶所以這些注射液與水性液配合伍後一般情況下得不到均勻的分散體系，通常不宜配伍使用。其它液體藥物的配伍除可,出現上述情況外，可以出現分層現象。
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