營養學/維生素D缺乏病的歷史
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在機體的鈣、磷代謝中，維生素D起重要的調節作用，所以維生素D缺乏病的發生與鈣、磷代謝有密切的關係，對機體的影響是全身性的，其突出的表現是佝僂病（rickets）或骨軟化症（osteomalacia）的發生。維生素D被稱為「抗佝僂病維生素」，正像維生素C被稱為「抗壞血病維生素」、尼克酸被稱為「抗癩皮病因子」一樣，反映了它與這種營養缺乏病的歷史淵源。
從歷史來看，維生素D缺乏病的存在由來已久。據古生物學的考察，公元前八千年（新石器時代）或更早的人類骨骼就有因佝僂病（骨軟化症）所造成的變形。16～19世紀，英國和北歐曾是著名的病區，當時在英國許多工業區到處都可以看到由於佝僂病而殘廢的兒童。Riekets是16世紀初英國的一位接骨醫生，他以熟悉這種病而聞名於當時，所以人們就稱這種病為rickets。現在多數學者認為最早科學描述的僂病的是 Danil Whistler和 Francis Glissin 。1645年，Whistler在荷蘭萊頓(Leidcn)發表了他的醫學博士學位論文「關於英國兒童常患的rickers.病」 (Mordo puerli Anglorum,quem patrio idiomatevicant 「the rickets 」,Lugduni Batavorum 1645)。1650年，Glissin教授在他的專著的「佝僂病」(De Rachitide,London,1650)中詳細地闡述了這種病的臨床和病理，及其與壞血病的差別。
在漫長的認識過程中，對於佝僂病的病因曾有種種解釋，直到19世紀末還是眾說紛云：有人認為是由於嬰兒在通風不良的室內生活，缺少新鮮空氣引起的；有人認為與遺傳因素有關，或是由於母體營養不良而先天造成的；有人認為與微生物感染有關；有人根據野生物在動物園內易發生骨質軟化推測限制活動可能是發病的原因；有人認為可能與內分泌系統功能紊亂有關。現在看來這些認識雖然沒有抓住問題的本質，但在不同程度上也反映了佝僂病或骨軟化症病因及發病機理的複雜性，至今許多因素的作用還有待深入探討。
在對佝僂病病因的各種解釋中，食物因素及日光照射與佝僂病的關係是經過長期觀察和反覆的驗證才得到確認的。18世紀後期，人們已經發現魚肝油能治療佝僂病，但直到1920年前後，當營養學發展為實驗科學和維生素被發現的時期，人們在這方面的認識才有了迅速的進展。1914年 Funk在他的經典著作《維生素》中指出：「很可能佝僂病在膳食中缺少某些為機體正常代謝所必需的物質，或是供給量不足才發生的。這些物質在良好的母乳中存在，魚肝油中也有，但牛奶和穀物很少」。Edward Mellanby等在五年的時間內，用400多隻狗進行實驗，證明佝僂病是由於食物中缺少某種微量成分所引起的。1921年 Mellanby指出：「脂肪與佝僂病的關係是因為它含有某種維生素或某些附屬成分」。他指出：抑制骨質鈣化或使骨生長速度超過鈣化速度的原因是：①食物缺少鈣、磷；②缺少含有抗佝僂病物質的油脂；③穀類及碳水化合物過多；④沒有肉類；⑤限制活動等。Mellanby的實驗結果表明食物中有多種成分與骨骼的生長及鈣化有關。他們的主要成就是確切地證明了食物因素與佝僂病的發生有關，併科學地建立了維生素D缺乏病的實驗動物模型，為研究「抗佝僂病因子」的作用創造了條件。
1920年Hopkins報告氧和高溫能破壞維生素A的活性。 19 22 年MoCollum等證明魚肝油中的「抗佝僂病因子」在有氧的條件下能耐受10 00 C的高溫14h，而「抗乾眼病因子」在這種條件下完全失去活性。MoCollum把這種有抗佝僂病效果的、耐熱的，不同於脂溶性「抗乾眼因子」的物質稱為維生素D。
關於日光照射與佝僂病關係的認識是與人們對佝僂病的流行病學的了解分不開的。1890年國醫生Palm,T.A首先指出佝僂病主要發生於日光照射不足的地區。流行病學調查的資料表明在人口稠密的城市裡，佝僂病的發病率顯著地高於農村，寒冷多霧的冬春季發病率多於陽光明媚的夏秋季。人們從不同群的生活習慣中也逐漸覺察到日光的作用，戶外活動少的婦女、兒童和老人，佝僂病（或骨軟化症）的發病率高，大兒長大開始行走後，由於能得到較多的日光照射，發病率明顯下降。1912年,Raczimski,J.指出：日光能使小狗的骨礦物增加，佝僂病病因中起主要作用是缺少日光照射。在1919年，柏林有嚴重的佝僂病流行，Huldschinsky 用紫外線照射治療，證明對佝僂病骨質鈣化有明顯的促進作用。
在此期間，雖然紫外線與魚肝油同樣有防治佝僂病的功效已肯定，但人們還不能解釋其原因，也不了解兩者之間有何聯繫。1923年，Goldblatt 和Soames 發現經紫外線照射的大鼠肝臟有抗佝僂病作用。1924年，Steenbock和Black發現經紫外線照射的酵母對佝僂病大鼠有療效，此後陸續發現紫外線照射其它食物也有類似的效果，特別是牛奶經照射後，抗佝摟病效果顯著增加。1932年， Windaus,Askew 等鑒定出麥角固醇(VD2)的化學結構。1936年,Windaus等測定紫外線照射7-脫氫膽固醇生成的「抗佝僂病因子」，查明膽鈣化醇(VD3)的結構。差不多與此同時，人們從魚肝油中也分離出結晶的膽鈣化醇(Brockman,1936,1937)這些實驗說明7-脫氫膽固醇是VD3的前體，魚肝油中的「抗佝僂病因子」就是維生素D。
1930～1960年，不同學者對維生素D與鈣、磷代謝、骨質生成和骨鹽周轉 （turnover）的關係進行了大量的研究，對維生素D對有機酸（檸檬酸）代謝、腸粘膜上皮細胞膜的通透性及動物生長的作用也進行了許多觀察，但還很難把這些多種多樣的研究結果綜合起來說明維生素D生物化學作用的機理。
放射性同位素在醫學研究中的應用，為人們探討維生素D的生理作用開創了廣闊的道路。Lindquist ，B(1952)用 45Ca 研究維生素D對鈣代謝的作用，發現15IU的維生素D2可以使佝僂病大鼠腸鈣的吸收在 4h內達到最高峰，血清鈣的最高值在6h內出現，在36～48 h 才看到其對骨鈣沉積的作用，此後，人們對維生素D作用的「滯後」(the lag in action of vitamin D)又進行了許多實驗觀察。雖然由於維生素D的使用劑量及所採用的測定方法不同，直接比較這些測定結果是困難的，但人們注意到機體對維生素D的各種生理反應都存在著「滯後」的現象，這點仍是很重要的。人們還注意到在體內給以一定量的維生素D，其生理作用仍不明顯。這提示原型維生素D可能必須在體內經過代謝後，才能形成活性物質而發揮其生理作用，也可能與VD的吸收及運轉到靶組織與受體起作用需要一定時間有關。另外，在臨床上觀察到某些尿毒症患者，常伴有骨骼的病理變化，使用大劑量維生素D也無明顯療效，若是給這種病人先做腎臟移植後再給維生素D，則骨骼的病變可以消失。這說明維生素D的生理活性，對骨骼病變的防治作用及腎功能是否良好有密切的關係。
從1966年以來，De Luca 等對維生素D的作用機理進行了大量的研究工作，用3H標記的維生素D3給大鼠注射，然後將各組織的氯仿抽提物進行矽酸柱層析，並在1968年分離和鑒定出25-（OH）D3的存在，進而證明了這種維生素D代謝物是在肝細胞微料體酶系統的作用下生成的，它的抗佝僂病作用為原型維生素D3的2～5 倍。七十年代初期，DeLuca.Norman 和Kodicek等證明在體內維生素D經肝臟和腎臟兩步代謝生成1，25-（OH）D3和1，25-（OH）2D3後才能充分發揮其作用。以同樣劑量（5IU）的維生素D3和25-（OH）2D3 灌注小腸，觀察腸鈣吸收達到高峰的時間分別為16、10和8 h,以後者為最快。在活性強度上，1，25-（OH）2D3 也比25-（OH）D3 大2倍以上。從而人們認為1，25-（OH）2D3 與PTH、降鈣素都是維持機體鈣、磷的內環境穩定（homeostasis）的重要激素。1，25-（OH）2D3 的生成、運轉 及其在細胞內的作用機理與其它類固醇激素相似，所以腎臟也有內分泌功能，腸、腎、肌都是1，25-（OH）2D3這種激素作用的靶組織。這一概念的形成是當代醫學科學的一項重大成就。這方面的進展不僅使人們對維生素D的代謝和生理作用有了更深刻的了解，而且也使維生素D缺乏病病因、發病機理及防治措施的研究有了新的突破。
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