眼缺陷

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眼缺陷是遺傳性進行性腎炎的症状體征之一。眼缺陷儘管不如耳聾那麼普遍，但也很常見，發生率為15%～30%。

目錄

眼缺陷的原因

1.性連鎖顯性遺傳(sex-linkeddominantinheritance)為本病主要遺傳方式。由於致病基因在X染色體上，故遺傳與性別有關。母病傳子也傳女，子女得病機會均等，為50%。父病不傳子，卻傳全部女兒。如此，家系中女性患者多於男性患者。但病情男重於女，因為女性還有一條正常的同源染色體(雜合子)，而男性卻無(半合子)。20世紀80年代中後期一些學者開始該致病基因定位探索，一致發現定位於X染色體長臂中段(Xq22)。但是，這是什麼基因突變當時並不清楚，直至1990年Myers等才證實這突變基因是膠原Ⅳα鏈亞單位α5(Ⅳ)的基因，即COL4A5。但是，1993年Zhou等又在此Xq22部位上發現了膠原Ⅳα鏈亞單位α6(Ⅳ)的基因CoL4A6，並證實COL4A6突變亦可導致本病。

2.常染色體顯性遺傳(autosomaldominantinheritance)1/7～1/3家系按此方式遺傳。由於致病基因在常染色體上，故遺傳與性別無關。患病父或母親的兒女得病機會相同，均約一半，父病能傳子。患者病情輕重與性別無關，男、女病情嚴重度相似。在發現本病性連鎖顯性遺傳患者的致病基因定位後，人們一直在探索該遺傳方式患者的致病基因定位。已知膠原Ⅳα鏈其他4個亞單位的基因均在常染色體上：α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)的基因COL4A1及COL4A2定位於染色體13;α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)的基因COL4A3及COL4A4定位於染色體2。是哪一個或哪一些基因突變致成本病發病?直至最近才證實是染色體2上的COL4A3及COL4A4。

3.常染色體隱性遺傳(autosomalrecessiveinheritance)1981年後本病才有此遺傳方式的報導，現已受公認，但如此遺傳的家系畢竟很少。該致病基因雖也在常染色體上，但雜合子的表現型正常，惟純合子才顯出疾病，故具有臨床症状的患者常為近親婚配的子女(父母皆為致病基因攜帶者，則其子女患病機會為1/4，成為表現型正常的致病基因攜帶者機會為1/2)。該致病基因在染色體上的定位亦於最近查明，亦為染色體2上的COL4A3及COL4A4。

在本病的遺傳上還常見下列現象：在某些顯性遺傳家系中，存在有本身不表現疾病卻能傳病給子代的致病基因攜帶者，這些致病基因攜帶者的產生與雜合子不全外顯率有關，多見於女性。另外，在顯性遺傳家系中，雖然多數患者腎、耳、眼病變並存，但卻有少數患者僅有腎炎或耳聾，造成疾病表現不一致，這種疾病表現的多樣性與致病基因表現度(expressivity)不同相關。僅表現為腎炎或耳聾患者的子代又可能因致病基因表現度改變，重新使腎、耳、眼病變一併呈現。最後，少數患者疾病非遺傳而來，系由基因突變引起，文獻記載，在本病中這類患者佔全部患者的15%～18%。

眼缺陷的診斷

1.腎臟表現

奧爾波特症候群最主要的臨床表現是血尿，受影響的男性患者表現為持續性鏡下血尿。在20歲以內，許多患者在上呼吸道感染後常突然出現發作性肉眼血尿。受影響的女性實際上往往是雜合子，可能會表現出間斷性血尿，10%～15%雜合子女性從未發生血尿。受影響的男孩在1歲內就可發生血尿，並很可能一出生就發生。10歲內仍未發生血尿的男孩就不再可能發生了。本病男性患者常會最終發生蛋白尿。開始時只是微量蛋白尿，尿蛋白隨著年齡的增長逐漸增加，常發展至腎病症候群。高血壓發生率和嚴重程度也隨著年齡的增長而增長。儘管該症候群在10歲前可發展至腎功能衰竭，但多數患者在20～50歲發展至終末期腎臟病。男性患者預後差，所有男性患者都會發展到終末期腎臟病，發展的速度表現出顯著的家族間的變異。一些學者觀察到在同一家族內發展至腎功能衰竭的速率相當固定。這種表型的異質性過去被認為是反映了與特別基因的相關性或受到環境因素的影響，現在多數認為是繼發於X染色體上單一位點上突變的等位基因的異質性。同一家族內男性患者發展至腎功能衰竭的速度變異偶有報導。

家族中的女性患者預後良好，多數生存年紀較大，且僅有較輕腎臟病表現。Grunfeld等發現兒童期肉眼血尿、腎病症候群和電子顯微鏡下瀰漫性腎小球基底膜增厚是提示女性患者腎炎進展的特徵，感覺神經性耳聾和晶體受損也提示預後不良。表現為進展性腎炎的女性患者直到晚年(50～75歲)仍保持有足夠的腎功能。懷孕對輕微病變患者腎臟功能無顯著影響，但可能使較嚴重患者腎功能加速惡化。

2.聽力缺失

奧爾波特症候群患者聽力喪失不是先天性的，而是常在15歲左右在男性患者發生。在患奧爾波特症候群家族的成員中，聽力的損害往往伴隨著腎臟損害。耳聾但不伴腎臟疾病的男性不會將奧爾波特症候群傳遞給子代。在早期聽力缺失只有用聽力測試可發現。聽力雙側減少至2000～8000Hz範圍。男性患者聽力的缺失是進展性的，最終將波及其他頻率，包括發聲的頻率。在女性患者，聽力缺失較少且傾向於較大年齡發生。女性患者如有進行性的聽力喪失預示腎臟病結局不良。本病聽覺損傷的部位是耳蝸。前庭功能亦可被損害，但無臨床意義。有報導一些奧爾波特症候群患者腎移植後聽力好轉，而另一些患者腎移植後聽力無改變甚至惡化。尿毒症本身可使聽力惡化。文獻表明腎移植後聽力好轉的奧爾波特症候群患者都合併有其他疾病。

3.眼缺陷

眼缺陷儘管不如耳聾那麼普遍，但也很常見，發生率為15%～30%。前圓錐晶狀體(即晶狀體的中心部分形成圓錐狀突起前囊)實質上是奧爾波特症候群的特徵性病變。Nielson發現所有有圓錐狀晶體的患者經仔細檢查後都能獲得慢性腎炎和感覺神經性耳聾的證據。Atkin等觀察到前圓錐狀晶體限於那些快速進展至終末期腎病和耳聾的奧爾波特症候群家族。用斜照明法，可見前圓錐狀晶體似乎是晶體表面中央部分呈圓錐狀或球狀突入前房，突起物的基底為圓形，直徑為2.5～4mm。前圓錐狀晶體在患者剛出生時一般沒有，通常在20～30歲出現。可出現進展性晶體變形伴不斷加深的近視。在出現圓錐狀晶體的同時可出現晶體混濁，偶爾是由前晶體囊破裂引起。光鏡和電子顯微鏡顯示圓錐狀晶體區的前晶體囊顯著變薄。Streeten等在圓錐狀晶體的前晶體囊中觀察到許多垂直方向的斷裂。

在奧爾波特症候群患者也可有許多其他的眼損害。最常見的是黃斑區色素的改變，在中央凹周圍有黃色或白色的顆粒形成。一些患者，尤其是兒童，觀察到的惟一異常可能是中央凹反射消失。而在其他患者中可有角膜內皮囊泡，且相當多見，提示角膜後彈性層異常。這些損害常和前圓錐狀晶體並存，但也可不伴圓錐狀晶體。Govan認為這些損害定位於支持視色素上皮的基底膜，並與腎小球基底膜在膠原組分上是相似的，因此推斷腎臟和眼部的異常是由於突變造成了基底膜組分的改變。

4.血小板缺陷

1922年，Epstein等報導了的兩個遺傳性腎炎和耳聾的家族同時伴有巨血小板病，患者常在早年就表現出出血傾向，多被診斷為特發性血小板減少性紫癜，繼而發生血尿、蛋白尿和感覺神經性耳聾，腎病呈進展性，光鏡下特點與奧爾波特症候群相符。在Parsa等報導的家族中，為父向子的傳遞，呈常染色體顯性遺傳。另有3個患者無陽性家族史，可能是由於新發生的突變所致。其中兩篇報導中患者有腎活檢表現為局灶性腎小球基底膜增厚和分層。

5.瀰漫性平滑肌瘤病

據報導一些患奧爾波特症候群的家族同時伴有上消化道和氣管支氣管樹的平滑肌瘤病。在這些家族中，一些女性患者表現為典型的生殖器平滑肌瘤、陰蒂肥大以及陰唇和子宮的不同改變。這些家族中的患者常發生後囊下型、雙側型白內障。

眼缺陷的鑒別診斷

晶狀體皺縮：與眼前節疾病有關的並發性白內障，病變進展緩慢，如局部炎症得以控制，混濁可長期穩定而不發展。隨病程進展，混濁程度和範圍不斷加重和擴大，最終累及整個晶狀體。在進展過程中，晶狀體內或囊膜可出現結晶狀物質或鈣質沉著，晚期則可出現晶狀體皺縮，甚至鈣化。

瞳孔變形：瞳孔變形指瞳孔的形態異常，或兩側瞳孔的反應異常。正常為圓形，雙側等大，兩側瞳孔的反應是同步的。在青光眼或眼內腫瘤時可呈橢圓形;虹膜粘連時，形狀可不規則。

先天性無虹膜：無虹膜症(aniridia)是雙眼的發育性疾患，主要特徵為先天性的虹膜發育不良或正常虹膜的缺如，還可伴有多種眼疾如角膜混濁、小角膜、晶狀體脫位、白內障、青光眼、黃斑發育不良、斜視、眼球震顫等，累及全眼球。

無晶狀體眼：是指眼內缺少晶狀體，瞳孔區缺少晶狀體的情況也包括在這個範疇之內，稱之為無晶狀體狀態。

1.腎臟表現

奧爾波特症候群最主要的臨床表現是血尿，受影響的男性患者表現為持續性鏡下血尿。在20歲以內，許多患者在上呼吸道感染後常突然出現發作性肉眼血尿。受影響的女性實際上往往是雜合子，可能會表現出間斷性血尿，10%～15%雜合子女性從未發生血尿。受影響的男孩在1歲內就可發生血尿，並很可能一出生就發生。10歲內仍未發生血尿的男孩就不再可能發生了。本病男性患者常會最終發生蛋白尿。開始時只是微量蛋白尿，尿蛋白隨著年齡的增長逐漸增加，常發展至腎病症候群。高血壓發生率和嚴重程度也隨著年齡的增長而增長。儘管該症候群在10歲前可發展至腎功能衰竭，但多數患者在20～50歲發展至終末期腎臟病。男性患者預後差，所有男性患者都會發展到終末期腎臟病，發展的速度表現出顯著的家族間的變異。一些學者觀察到在同一家族內發展至腎功能衰竭的速率相當固定。這種表型的異質性過去被認為是反映了與特別基因的相關性或受到環境因素的影響，現在多數認為是繼發於X染色體上單一位點上突變的等位基因的異質性。同一家族內男性患者發展至腎功能衰竭的速度變異偶有報導。

家族中的女性患者預後良好，多數生存年紀較大，且僅有較輕腎臟病表現。Grunfeld等發現兒童期肉眼血尿、腎病症候群和電子顯微鏡下瀰漫性腎小球基底膜增厚是提示女性患者腎炎進展的特徵，感覺神經性耳聾和晶體受損也提示預後不良。表現為進展性腎炎的女性患者直到晚年(50～75歲)仍保持有足夠的腎功能。懷孕對輕微病變患者腎臟功能無顯著影響，但可能使較嚴重患者腎功能加速惡化。

2.聽力缺失

奧爾波特症候群患者聽力喪失不是先天性的，而是常在15歲左右在男性患者發生。在患奧爾波特症候群家族的成員中，聽力的損害往往伴隨著腎臟損害。耳聾但不伴腎臟疾病的男性不會將奧爾波特症候群傳遞給子代。在早期聽力缺失只有用聽力測試可發現。聽力雙側減少至2000～8000Hz範圍。男性患者聽力的缺失是進展性的，最終將波及其他頻率，包括發聲的頻率。在女性患者，聽力缺失較少且傾向於較大年齡發生。女性患者如有進行性的聽力喪失預示腎臟病結局不良。本病聽覺損傷的部位是耳蝸。前庭功能亦可被損害，但無臨床意義。有報導一些奧爾波特症候群患者腎移植後聽力好轉，而另一些患者腎移植後聽力無改變甚至惡化。尿毒症本身可使聽力惡化。文獻表明腎移植後聽力好轉的奧爾波特症候群患者都合併有其他疾病。

3.眼缺陷

眼缺陷儘管不如耳聾那麼普遍，但也很常見，發生率為15%～30%。前圓錐晶狀體(即晶狀體的中心部分形成圓錐狀突起前囊)實質上是奧爾波特症候群的特徵性病變。Nielson發現所有有圓錐狀晶體的患者經仔細檢查後都能獲得慢性腎炎和感覺神經性耳聾的證據。Atkin等觀察到前圓錐狀晶體限於那些快速進展至終末期腎病和耳聾的奧爾波特症候群家族。用斜照明法，可見前圓錐狀晶體似乎是晶體表面中央部分呈圓錐狀或球狀突入前房，突起物的基底為圓形，直徑為2.5～4mm。前圓錐狀晶體在患者剛出生時一般沒有，通常在20～30歲出現。可出現進展性晶體變形伴不斷加深的近視。在出現圓錐狀晶體的同時可出現晶體混濁，偶爾是由前晶體囊破裂引起。光鏡和電子顯微鏡顯示圓錐狀晶體區的前晶體囊顯著變薄。Streeten等在圓錐狀晶體的前晶體囊中觀察到許多垂直方向的斷裂。

在奧爾波特症候群患者也可有許多其他的眼損害。最常見的是黃斑區色素的改變，在中央凹周圍有黃色或白色的顆粒形成。一些患者，尤其是兒童，觀察到的惟一異常可能是中央凹反射消失。而在其他患者中可有角膜內皮囊泡，且相當多見，提示角膜後彈性層異常。這些損害常和前圓錐狀晶體並存，但也可不伴圓錐狀晶體。Govan認為這些損害定位於支持視色素上皮的基底膜，並與腎小球基底膜在膠原組分上是相似的，因此推斷腎臟和眼部的異常是由於突變造成了基底膜組分的改變。

4.血小板缺陷

1922年，Epstein等報導了的兩個遺傳性腎炎和耳聾的家族同時伴有巨血小板病，患者常在早年就表現出出血傾向，多被診斷為特發性血小板減少性紫癜，繼而發生血尿、蛋白尿和感覺神經性耳聾，腎病呈進展性，光鏡下特點與奧爾波特症候群相符。在Parsa等報導的家族中，為父向子的傳遞，呈常染色體顯性遺傳。另有3個患者無陽性家族史，可能是由於新發生的突變所致。其中兩篇報導中患者有腎活檢表現為局灶性腎小球基底膜增厚和分層。

5.瀰漫性平滑肌瘤病

據報導一些患奧爾波特症候群的家族同時伴有上消化道和氣管支氣管樹的平滑肌瘤病。在這些家族中，一些女性患者表現為典型的生殖器平滑肌瘤、陰蒂肥大以及陰唇和子宮的不同改變。這些家族中的患者常發生後囊下型、雙側型白內障。

眼缺陷的治療和預防方法

預後：女性患者預後較好，一般可存活到60歲以上，而男性患者多在30歲以後發生腎功能衰竭。影響預後的臨床病理指征有男性預後比女性差;發生重度蛋白尿及腎病症候群者預後差;耳聾嚴重者預後差，尤其男性患者;有前球形晶體及黃斑中心凹周圍微粒表現者預後差;電鏡下GBM廣泛增厚分層者蛋白尿重者預後差。總之，腎外疾患出現愈早，尿蛋白愈多，預後愈差。

預防：應注意避免感染、勞累及妊娠，還應禁用腎毒性藥物以預防本病發生。

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