大黃酸

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【產品名稱】大黃酸

【英文名稱】Rhein

化學名】1.8-二羥基-3-羧基蒽醌(1.8-Dihydroxy-3-carboxy-anthraquinone)

【CAS號】

【來源】科植物藥用大黃,掌葉大黃Rheum palmatum L的根莖、唐古特大黃。

【物理性質】為咖啡色針晶,升華後為黃色針晶。熔點:321-322oC,溶解度:不溶於水,能溶於吡啶碳酸氫鈉水溶液,微溶於乙醇、苯、氨仿、乙醚石油醚。

【分子式及相對分子量】C15H8O6,284.21

【規 格】>90%;>98%,薄層鑒別只有一個斑點,為單一成份。

【檢測條件】

南京澤朗醫藥楊東騁溫馨提示:大黃酸在甲醇中溶解度很差,注意稱量。

含量測定: 照高效液相色譜法(附錄Ⅵ D)測定。 色譜條件與系統適用性試驗 以十八烷基矽烷鍵合矽較為填充劑;以甲醇-0.1%磷酸溶液(85:15)為流動相;檢測波長為254nm。理論板數按大黃酸峰計算應不低於3000。 對照品溶液的製備 精密稱取蘆薈大黃素對照品、大黃酸對照品、大黃素對照品、大黃酚對照品、大黃素甲醚對照品適量,加甲醇分別製成每1ml含蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚各80μg,大黃素甲醚40μg的溶液;分別精密量取上述對照品溶液各2ml,混勻,即得(每1ml中含蘆會大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚各16μg,含大黃素甲醚8μg)。 測定法 分別精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各10μl,注入液相色譜儀,測定,即得。

【藥理藥效】

(一)抗腫瘤活性

大黃酸對小鼠黑色素瘤、艾氏腹水肝癌乳腺癌、P388白血病細胞都有一定的抑制作用。腹腔注射大黃酸50μg/kg、21天,對小鼠黑色素瘤抑制率為76%。對艾氏腹水癌呼聽課抑制作用的IC50值為40μg/kg。大黃酸對體肝癌和小鼠腹水肝癌抑制作用的機制之一是影響其線立體和微絲結構。

(二)抗菌活性

在1.5~25mg/ml深度,大黃酸對葡萄球菌鏈球菌白喉桿菌枯草桿菌副傷寒桿菌、痢疾桿菌等均有抑制作用。其作用之一是抑制粒線體呼吸鏈電子傳遞。大黃酸對金黃色葡萄球菌核酸蛋白質合成有較強的抑制作用,對無細胞系統DNA的生物合成也有抑制作用。

(三)免疫抑制作用

大黃酸能抑制生物體抗體產生,抑制碳粒廓清能力,減輕免疫器官的重量,降低白細胞數。

(四)利尿作用

大黃酸能使尿中鈉、鉀離子濃度升高,促進輸尿管蠕動,增加尿量

(五)瀉下作用

大黃酸本身無瀉下作用,其腸內菌轉化產物大黃酸蒽酮有瀉下活性,能夠降低結腸對鈉和氯離子的吸收,增加鉀離子分泌。前列腺素在大黃酸蒽酮瀉下活性上起到了重要作用。

(六)抗炎作用

大黃酸的1,8-二乙醯化物已用於治療骨關節炎。在腸內,1,8-二乙醯大黃酸(1,8-Diacelyrhein)的乙醯基可完全被水解掉,有效物質形式應為大黃酸。

(七)治療糖尿病腎病

研究表明,大黃酸具有改善糖代謝異常,逆轉胰島素抵抗,有效防止糖尿病腎病的獨到療效及新的藥效特點,是目前已知治療糖尿病腎病藥物所不具備的,並且安全性較好。研究人員對大黃酸進行了系統的體外和體內活性研究,發現大黃酸能夠通過抑制細胞葡萄糖轉運蛋白1的功能,抑制細胞糖代謝己糖胺通路的活性,抑制內皮細胞PAI-1的表達,保護內皮細胞的功能,逆轉胰島素抵抗等機制發揮其治療糖尿病腎病的作用,這些都是糖尿病腎病治療中新的作用機制。其藥效已在一系列動物模型,如1型糖尿病腎病(STZ大鼠模型,NOD小鼠模型)和2型糖尿病腎病(高糖高脂飲食模型,db/db小鼠模型)模型中給予了驗證。目前,國際上尚無類似的療效如此獨特的治療糖尿病腎病的新藥。

【藥代動力學】給大鼠灌胃1,8-二乙醯基大黃酸,在動物和人腸內菌作用下轉化為大黃酸。不被吸收的大黃酸繼續轉化為大黃酸蒽酮,被吸收的大黃酸在體內代謝為其葡萄糖醛酸酯和硫酸酯經膽汁排泄進入腸肝循環。在腸內脫葡萄醛酸基和硫酸基後又被重新吸收或轉化為大黃酸蒽酮。靜脈注射,即能以葡萄糖醛酸酯和硫酸酯形式隨尿液排出,也能以葡萄糖醛酸酯和硫酸酯形式進入腸肝循環。進入腸肝循環有利於大黃酸在體內滯留更長的時間作用於靶組織靶器官。 

分別給大鼠盲腸內注入14C—大黃酸,5天後所有器官和組織除腎臟無放射活性,在尿和糞便中可檢出代謝產物,糞便中尚包括非蒽醌類代謝產物。大黃酸按25mg/kg劑量、大黃酸蒽醌按20mg/kg劑量給大鼠一次性盲腸內給藥,5天後尿液中的放射活性分別是37%和2.8%。糞便中放射活性分別是53%和95%,腎臟中的放射活性至少是24小時排泄量的61%。

給雄性大鼠灌胃或靜脈注身14C—大黃酸,血藥達48小時。靜脈給藥的器官分布達2天,而灌胃給藥的器官分布達7天。器官中分布遠低於血漿睾丸和腦最低。器官中分布量最高的是腎臟。大黃酸與人和大鼠的血漿蛋白結合率都非常高。在紅細胞吸收或吸附的大黃酸非常低。大黃酸和其代謝產物經腎臟和肝臟排泄,膽汁排泄的大黃酸代謝產物較易經腸肝循環再吸收。膽汁中的代謝產物主要是大黃酸的葡萄糖醛酸脂和硫酸酯,這些代謝產物也在尿液中檢測到。大黃酸的口服吸收率為50~60%,結腸給藥的吸收率為50%。

也有報導認為人或動物口服大黃酸易於吸收,在體內以肝、腎、膽囊分布最多。給家兔靜脈注射大黃酸後5分鐘,血液中的大黃酸即達峰值,然後迅速下降,1小時以後血中濃度即已接近痕量。

此外,給予家兔純品大黃酸和藥材粗提物(含大黃酸),大黃酸有明顯不同的藥代動力學行為。純品大黃酸屬一室模型,分布容積大,清除率高,血藥濃度達峰值時間短。藥材粗提物屬二室模型,分布容積、清除率、血藥濃度達峰值時間低於純品大黃酸。

【大黃酸抗癌作用分子機制】

大黃酸能有效抑制肺癌細胞A549的生長,通過四甲基偶氮唑鹽比色法(MTT法)發現大黃酸抑制A549細胞的生長。凋亡實驗顯示大黃酸處理的細胞明顯呈現出染色質邊緣化,出現凋亡小體核固縮等凋亡形態,說明大黃酸能引起癌細胞的凋亡。

通過配體競爭性實驗,結果發現大黃酸可以競爭9-cis-RA和RXR結合。在更詳細的分子機理研究中發現,9-cis-RA能減輕大黃酸對肺癌細胞的生長抑制。糜蛋白酶的酶切實驗發現大黃酸與RXR結合能誘導RXR的構型變化。在轉錄水平上,報告基因實驗得出大黃酸與RXR結合能分別抑制RXR同源二聚體、RXR/TR3,RXR/RAR異源二聚體轉錄活性。

研究結果表明,大黃酸的作用靶點是RXR,它對癌細胞的生長抑制作用和促進細胞凋亡的作用是通過抑制RXR的轉錄激活來實現的。大黃酸屬於蒽醌類化合物,由於蒽醌類物質廣泛存在於中草藥,推測中草藥中有一部分是通過影響RXR來行使作用的。

【現代應用】目前國內已有單體大黃酸作為一類新藥已被國家科技部列為「十五」國家重大科技專項,旨在確證臨床療效、體內和體外活性實驗結果的基礎上,按照國家藥品監督管理局有關中藥一類新藥的要求,完成臨床前研製工作,並在獲得臨床研究批文的基礎上,完成臨床研究和取得新藥證書。國外用作合成關節炎良藥雙醋瑞因的原料。

【臨床應用】大黃酸是配製保健品的最佳原料,可降脂減肥通便排毒,清潔內環境,預防胃癌延緩衰老

【貯藏】 置陰涼乾燥處。

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